Zánětlivé a glutamátergní mechanismy trvalého ohrožení u dospívajících s depresí (TIGER)

Navzdory prevalenci a významu deprese pro veřejné zdraví až 40 % dospívajících s depresí nereaguje na antidepresiva první volby (tj. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu [SSRI]). Adolescenti s non-response (TNR) jsou vystaveni vysokému riziku fyzických a duševních zdravotních obtíží spojených s neefektivně léčenou depresí, včetně kardiovaskulárních onemocnění a sebevražd. Identifikace neurobiologických mechanismů, které jsou základem TNR u adolescentů, je tedy kritickým krokem k optimalizaci léčebných plánů pro ty, kteří nereagují na léčbu první linie. V této souvislosti se ukázalo, že trvalé ohrožení sociálními stresory, měřené zvýšenými zánětlivými profily až stresovými podněty, řídí nástup a udržování deprese u adolescentů a je spojeno s TNR. Mechanismy, kterými zvýšený zánět ovlivňuje mozek u depresivních adolescentů, však nejsou jasné. Aby se vyřešili tyto mezery v našich znalostech, vyšetřovatelé otestují centrální hypotézu, že nadměrný glutamát (Glu) v kortikolimbických okruzích souvisejících s depresí – včetně přední cingulární kůry, ventromediálního prefrontálního kortexu, amygdaly a hipokampu – je kritickým mediátorem mezi periferním zánětem. a TNR u depresivních adolescentů. Konkrétně vyšetřovatelé provedou prospektivní 18měsíční studii 160 neléčených depresivních dospívajících hledajících léčbu pomocí nejmodernějších multimodálních neurozobrazovacích dat na 7 Tesla. V Čas 1 (před léčbou SSRI) a Čas 2 (po otevřené 12týdenní studii SSRI) vyšetřovatelé vyhodnotí periferní měření prozánětlivých cytokinů a glutamátu v kortikolimbických okruzích před a po dobře validovaném adolescentním- verze Trier Social Stress Test (TSST). Vyšetřovatelé také použijí dobře ověřený úkol funkčního zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI) navržený ke zkoumání behaviorálních a nervových reakcí na negativní hodnocení vrstevníků, což je výrazná forma sociální hrozby pro dospívající. V Čas 1 budou vyšetřovatelé testovat, zda TSST indukuje zvýšení zánětu a glutamátu v kortikolimbických okruzích u neléčených adolescentů s depresí. V Času 2 budou vyšetřovatelé používat metody strojového učení k identifikaci víceúrovňových prediktorů TNR na základě behaviorálních, zánětlivých a nervových indikátorů trvalé hrozby sociálního stresu; vyšetřovatelé budou také testovat, zda glutamát v kortikolimbických okruzích zprostředkovává souvislost mezi základními hladinami zánětu a TNR. Nakonec, jako průzkumný cíl, budou výzkumníci pokračovat v klinickém hodnocení symptomů deprese a shromažďování informací o sociálních stresorech (např. kontext, závažnost, trvání) každé 3 měsíce po dobu 15 měsíců následujících po Času 2 (tj. od Času 3 do Času 7). , která umožní použití funkčních shlukových analýz k identifikaci podskupin adolescentů na základě trajektorií deprese (např. přetrvávající deprese, postupná remise atd.) a identifikaci prediktorů těchto podskupin a dalších souvisejících klinických výsledků (např. stav remise) při zohlednění účinků stavu TNR a jakýchkoli změn v léčbě (a dalších souvisejících faktorů, včetně stresujících životních událostí). Výsledky této práce budou motivovat budoucí studie testující alternativní terapeutika pro depresivní adolescenty s rizikem deprese rezistentní na léčbu.