Inflammatoriske og glutamaterge mekanismer for vedvarende trussel hos unge med depression (TIGER)

På trods af udbredelsen og den offentlige sundhedsmæssige betydning af depression, reagerer op til 40 % af deprimerede unge ikke på førstelinje-antidepressiva (dvs. serotonin selektive genoptagelseshæmmere [SSRI]). Unge med behandlings-non-respons (TNR) har høj risiko for fysiske og mentale helbredsproblemer forbundet med ineffektivt behandlet depression, herunder hjerte-kar-sygdomme og selvmord. At identificere de neurobiologiske mekanismer, der ligger til grund for TNR hos unge, er således et kritisk skridt i retning af at optimere behandlingsplaner for dem, der ikke reagerer på førstelinjebehandlinger. I denne sammenhæng har vedvarende trussel mod sociale stressfaktorer, målt ved forhøjede inflammatoriske profiler til stressende stimuli, vist sig at drive depression og opretholdelse af depression blandt unge og er forbundet med TNR. De mekanismer, hvorved forhøjet inflammation påvirker hjernen hos deprimerede unge, er imidlertid uklare. For at løse disse huller i vores viden, vil efterforskerne teste den centrale hypotese, at overdreven glutamat (Glu) i depressionsrelaterede kortikolimbiske kredsløb - inklusive den forreste cingulate cortex, ventromediale præfrontale cortex, amygdala og hippocampus - er en kritisk mediator mellem perifer inflammation og TNR hos deprimerede unge. Specifikt vil efterforskerne udføre et prospektivt 18-måneders studie af 160 umedicinerede behandlingssøgende deprimerede unge ved hjælp af state-of-the-art multimodale neuroimaging data hos 7 Tesla. På tidspunkt 1 (før SSRI-behandling) og tidspunkt 2 (efter et åbent 12-ugers SSRI-forsøg) vil efterforskerne vurdere perifere mål af pro-inflammatoriske cytokiner og glutamat i kortikolimbiske kredsløb før og efter en velvalideret teenager- version af Trier Social Stress Test (TSST). Forskerne vil også bruge en velvalideret funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) opgave designet til at undersøge adfærdsmæssige og neurale reaktioner på negativ peer-evaluering, en fremtrædende form for social trussel for unge. På tidspunkt 1 vil efterforskerne teste, om TSST inducerer stigninger i inflammation og glutamat i kortikolimbiske kredsløb hos umedicinerede unge med depression. På tidspunkt 2 vil efterforskerne bruge maskinlæringsmetoder til at identificere multi-level prædiktorer for TNR baseret på adfærdsmæssige, inflammatoriske og neurale indikatorer for vedvarende trussel mod social stress; efterforskerne vil også teste, om glutamat i kortikolimbiske kredsløb medierer sammenhængen mellem baseline niveauer af inflammation og TNR. Endelig, som et udforskende mål, vil efterforskerne fortsætte med at klinisk vurdere depressionssymptomer og indsamle information om sociale stressfaktorer (f.eks. kontekst, sværhedsgrad, varighed) hver 3. måned i 15 måneder efter tid 2 (dvs. fra tidspunkt 3 til tidspunkt 7) , som vil muliggøre brugen af ​​funktionelle klyngeanalyser til at identificere undergrupper af teenagere på baggrund af depressionsforløb (f.eks. vedvarende depression, gradvis remission osv.), og identificere forudsigelser for disse undergrupper og andre relaterede kliniske resultater (f.eks. remissionsstatus) , mens der tages højde for virkningerne af TNR-status og eventuelle ændringer i behandlingen (og andre relaterede faktorer, herunder stressende livsbegivenheder). Resultater fra dette arbejde vil motivere fremtidige undersøgelser, der tester alternative terapier til deprimerede unge med risiko for behandlingsresistent depression.