Mecanismos inflamatórios e glutamatérgicos de ameaça sustentada em adolescentes com depressão (TIGER)

Apesar da prevalência e da importância da depressão para a saúde pública, até 40% dos adolescentes deprimidos não respondem aos antidepressivos de primeira linha (isto é, inibidores seletivos da recaptação da serotonina [ISRSs]). Adolescentes com não resposta ao tratamento (TNR) correm alto risco de problemas de saúde física e mental associados à depressão tratada de forma ineficaz, incluindo doenças cardiovasculares e suicídio. Assim, identificar os mecanismos neurobiológicos subjacentes ao TNR em adolescentes é um passo crítico para otimizar os planos de tratamento para aqueles que não respondem aos tratamentos de primeira linha. Nesse contexto, a ameaça sustentada a estressores sociais, medida por perfis inflamatórios elevados a estímulos estressantes, demonstrou conduzir o início e a manutenção da depressão entre adolescentes e está associada a TNR. Os mecanismos pelos quais a inflamação elevada afeta o cérebro em adolescentes deprimidos, no entanto, não são claros. Para abordar essas lacunas em nosso conhecimento, os pesquisadores testarão a hipótese central de que o excesso de glutamato (Glu) em circuitos corticolímbicos relacionados à depressão - incluindo o córtex cingulado anterior, o córtex pré-frontal ventromedial, a amígdala e o hipocampo - é um mediador crítico entre a inflamação periférica e TNR em adolescentes deprimidos. Especificamente, os investigadores conduzirão um estudo prospectivo de 18 meses com 160 adolescentes deprimidos não medicados em busca de tratamento, usando dados de neuroimagem multimodal de última geração em 7 Tesla. No Tempo 1 (antes do tratamento com ISRS) e no Tempo 2 (após um ensaio aberto de 12 semanas com ISRS), os investigadores avaliarão as medidas periféricas de citocinas pró-inflamatórias e glutamato em circuitos corticolímbicos antes e depois de um teste bem validado para adolescentes. versão do Trier Social Stress Test (TSST). Os pesquisadores também usarão uma tarefa bem validada de ressonância magnética funcional (fMRI) projetada para sondar respostas comportamentais e neurais à avaliação negativa de pares, uma forma proeminente de ameaça social para adolescentes. No Tempo 1, os investigadores testarão se o TSST induz aumentos na inflamação e glutamato nos circuitos corticolímbicos em adolescentes não medicados com depressão. No Tempo 2, os investigadores usarão métodos de aprendizado de máquina para identificar preditores multiníveis de TNR com base em indicadores comportamentais, inflamatórios e neurais de ameaça sustentada ao estresse social; os investigadores também testarão se o glutamato nos circuitos corticolímbicos medeia a associação entre os níveis basais de inflamação e TNR. Finalmente, como objetivo exploratório, os investigadores continuarão avaliando clinicamente os sintomas de depressão e coletando informações sobre estressores sociais (por exemplo, contexto, gravidade, duração) a cada 3 meses por 15 meses após o Tempo 2 (ou seja, do Tempo 3 ao Tempo 7) , que permitirá o uso de análises de agrupamento funcional para identificar subgrupos de adolescentes com base em trajetórias de depressão (por exemplo, depressão persistente, remissão gradual etc.) , levando em consideração os efeitos do status de TNR e quaisquer mudanças no tratamento (e outros fatores relacionados, incluindo eventos estressantes da vida). Os resultados deste trabalho irão motivar estudos futuros testando terapias alternativas para adolescentes deprimidos em risco de depressão resistente ao tratamento.