Mecanismos inflamatorios y glutamatérgicos de amenaza sostenida en adolescentes con depresión (TIGER)

A pesar de la prevalencia y la importancia de la depresión para la salud pública, hasta el 40% de los adolescentes deprimidos no responden a los antidepresivos de primera línea (es decir, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]). Los adolescentes que no responden al tratamiento (TNR, por sus siglas en inglés) tienen un alto riesgo de sufrir problemas de salud física y mental asociados con la depresión tratada de manera ineficaz, incluidas las enfermedades cardiovasculares y el suicidio. Por lo tanto, identificar los mecanismos neurobiológicos que subyacen a la TNR en adolescentes es un paso fundamental para optimizar los planes de tratamiento para aquellos que no responden a los tratamientos de primera línea. En este contexto, se ha demostrado que la amenaza sostenida a los estresores sociales, medida por los perfiles inflamatorios elevados a los estímulos estresantes, impulsa la aparición y el mantenimiento de la depresión entre los adolescentes y está asociada con TNR. Sin embargo, los mecanismos por los cuales la inflamación elevada afecta el cerebro en adolescentes deprimidos no están claros. Para abordar estas lagunas en nuestro conocimiento, los investigadores probarán la hipótesis central de que el exceso de glutamato (Glu) en los circuitos corticolímbicos relacionados con la depresión, incluida la corteza cingulada anterior, la corteza prefrontal ventromedial, la amígdala y el hipocampo, es un mediador crítico entre la inflamación periférica y TNR en adolescentes deprimidos. Específicamente, los investigadores llevarán a cabo un estudio prospectivo de 18 meses de 160 adolescentes deprimidos que buscan tratamiento no medicados utilizando datos de neuroimagen multimodal de última generación a 7 Tesla. En el Momento 1 (antes del tratamiento con ISRS) y en el Momento 2 (después de un ensayo ISRS abierto de 12 semanas), los investigadores evaluarán las medidas periféricas de citocinas proinflamatorias y glutamato en los circuitos corticolímbicos antes y después de un ensayo bien validado de adolescentes. versión de la Prueba de Estrés Social de Trier (TSST). Los investigadores también utilizarán una tarea de imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) bien validada diseñada para investigar las respuestas neuronales y de comportamiento a la evaluación negativa de los compañeros, una forma destacada de amenaza social para los adolescentes. En el Momento 1, los investigadores evaluarán si la TSST induce aumentos en la inflamación y el glutamato en los circuitos corticolímbicos en adolescentes con depresión que no reciben medicación. En el Momento 2, los investigadores utilizarán métodos de aprendizaje automático para identificar predictores multinivel de TNR basados ​​en indicadores conductuales, inflamatorios y neurales de amenaza sostenida al estrés social; los investigadores también probarán si el glutamato en los circuitos corticolímbicos media la asociación entre los niveles basales de inflamación y TNR. Finalmente, como objetivo exploratorio, los investigadores continuarán evaluando clínicamente los síntomas de depresión y recopilando información sobre los factores de estrés social (p. ej., contexto, gravedad, duración) cada 3 meses durante los 15 meses posteriores al Momento 2 (es decir, del Momento 3 al Momento 7) , que permitirá el uso de análisis de agrupamiento funcional para identificar subgrupos de adolescentes sobre la base de trayectorias de depresión (p. ej., depresión persistente, remisión gradual, etc.), e identificar predictores de estos subgrupos y otros resultados clínicos relacionados (p. ej., estado de remisión) , teniendo en cuenta los efectos del estado de TNR y cualquier cambio en el tratamiento (y otros factores relacionados, incluidos los eventos estresantes de la vida). Los resultados de este trabajo motivarán futuros estudios que prueben terapias alternativas para adolescentes deprimidos en riesgo de depresión resistente al tratamiento.