Entrectinib i kombinasjon med ASTX727 for behandling av residiverende/refraktær TP53 mutert akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Må kunne forstå og være villig til å signere et informert samtykkedokument.
• Deltakere i alderen 18 år eller eldre.
• Morfologisk dokumentert AML hos pasienter med residiverende/refraktær sykdom, definert som å ha >= 20 % blaster i benmarg eller perifert blod.
• Dokumentert TP53-mutasjon sett på standard diagnostikk i AML.
• Aspartataminotransferase (AST) < 3 × øvre normalgrense (ULN).
• Alaninaminotransferase (ALT) < 3 × ULN.
• Totalt bilirubin < 1,5 × ULN (unntatt for pasienter med kjent Gilberts syndrom).
• Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert av beregnet kreatininclearance (i henhold til Cockcroft-Gault-ligningen) > 40 mL/min ELLER serumkreatinin < 1,5 × ULN.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) =< 2.
• Må kunne ta orale medisiner.
• Personer i fertil alder (IOCBP) må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetode(r) under studien og seks måneder etter siste dose med studiemedikamenter. IOCBP må ha en negativ graviditetstest før studieregistrering.
• Spermproduserende individer må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til og med 3 måneder etter den siste dosen av studiemedikamentene.
• Deltakerne må komme seg fra alle klinisk relevante toksiske effekter av tidligere kirurgi, strålebehandling eller annen terapi beregnet for behandling av deres kreft.

Ekskluderingskriterier:

• Isolert myeloid sarkom (pasienter må ha blod- eller marginvolvering med AML for å delta i studien).
• Akutt promyelocytisk leukemi (M3).
• Aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering av AML.
• Kliniske tegn/symptomer på leukostase som har mislykket akuttbehandling av minst 3 dagers varighet, som kan ha inkludert hydroksyurea eller leukaferese.
• Kjent aktivt humant immunsviktvirus (HIV), aktiv hepatitt B eller aktiv hepatitt C-infeksjon.
• Disseminert intravaskulær koagulopati med aktiv blødning eller tegn på trombose.
• Pasienter som har mottatt et undersøkelsesmiddel (for enhver indikasjon) innen 5 halveringstider av midlet eller som har middelrelatert toksisitet som ikke har gått over til grad 1 eller mindre. Hvis halveringstiden til et undersøkelsesmiddel er ukjent, må pasienter vente 1 uke etter seponering før de får den første dosen av studiebehandlingen. Et undersøkelsesmiddel er et som det ikke finnes noen godkjent indikasjon for av USAs (US) Food and Drug Administration (FDA).
• Tidligere entrectinib for andre maligniteter (tidligere decitabinbehandling vil ikke bli ekskludert).
• Pasienter med psykologiske, familiære, sosiale eller geografiske faktorer som ellers hindrer dem i å gi informert samtykke, følge protokollen, eller potensielt hindre etterlevelse av studiebehandling og oppfølging.
• Pasienter som ellers oppleves ute av stand til å overholde protokollen, mener utrederen.
• Enhver annen betydelig medisinsk tilstand, inkludert psykiatrisk sykdom eller laboratorieavvik, som ville utelukke pasienten fra å delta i forsøket eller ville forvirre tolkningen av resultatene av forsøket.
• Pasienter med følgende vil bli ekskludert: ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV) kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, alvorlig hjertearytmi, hjerteinfarkt ved presentasjon av AML , alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem. Pasienter med medisinske komorbiditeter som vil utelukke sikkerhetsevaluering av kombinasjonen bør ikke registreres.
• Pasienter med ukontrollert infeksjon skal ikke registreres før infeksjon er behandlet og kontrollert.
• Deltakere med tidligere dokumentert historie med malabsorpsjonssyndrom (f.eks. kort tarmsyndrom) som kan begrense biotilgjengeligheten til studiemedisiner vil bli ekskludert.