Entrectinib in combinazione con ASTX727 per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria con mutazione di TP53

Criterio di inclusione:

• Deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato.
• Partecipanti di età pari o superiore a 18 anni.
• AML morfologicamente documentata in pazienti con malattia recidivante/refrattaria, definita come avente >= 20% di blasti nel midollo osseo o nel sangue periferico.
• Mutazione TP53 documentata come osservata nella diagnostica standard nell'AML.
• Aspartato aminotransferasi (AST) < 3 × limite superiore della norma (ULN).
• Alanina aminotransferasi (ALT) < 3 × ULN.
• Bilirubina totale < 1,5 × ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert nota).
• Funzionalità renale adeguata come definita dalla clearance della creatinina calcolata (secondo l'equazione di Cockcroft-Gault) > 40 mL/min OPPURE creatinina sierica < 1,5 × ULN.
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Deve essere in grado di assumere farmaci per via orale.
• Gli individui in età fertile (IOCBP) devono accettare di utilizzare uno o più metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e sei mesi dopo l'ultima dose dei farmaci oggetto dello studio. IOCBP deve avere un test di gravidanza negativo prima dell'iscrizione allo studio.
• Gli individui che producono spermatozoi devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 3 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.
• I partecipanti devono essere guariti da qualsiasi effetto tossico clinicamente rilevante di qualsiasi precedente intervento chirurgico, radioterapia o altra terapia destinata al trattamento del cancro.

Criteri di esclusione:

• Sarcoma mieloide isolato (i pazienti devono avere un coinvolgimento del sangue o del midollo con AML per entrare nello studio).
• Leucemia promielocitica acuta (M3).
• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da AML.
• Segni/sintomi clinici di leucostasi che hanno fallito una terapia urgente della durata di almeno 3 giorni, che possono aver incluso idrossiurea o leucaferesi.
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attivo noto, epatite B attiva o infezione da epatite C attiva.
• Coagulopatia intravascolare disseminata con sanguinamento attivo o segni di trombosi.
• Pazienti che hanno ricevuto un agente sperimentale (per qualsiasi indicazione) entro 5 emivite dell'agente o che presentano tossicità correlata all'agente che non si è risolta al grado 1 o inferiore. Se l'emivita di un agente sperimentale non è nota, i pazienti devono attendere 1 settimana dopo l'interruzione prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio. Un agente sperimentale è uno per il quale non vi è alcuna indicazione approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti (US).
• Precedente entrectinib per altri tumori maligni (la precedente terapia con decitabina non sarà esclusa).
• - Pazienti con fattori psicologici, familiari, sociali o geografici che altrimenti impediscono loro di fornire il consenso informato, seguire il protocollo o potenzialmente ostacolare la compliance al trattamento in studio e al follow-up.
• Pazienti che altrimenti si sentono incapaci di rispettare il protocollo, secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Qualsiasi altra condizione medica significativa, comprese malattie psichiatriche o anomalie di laboratorio, che precluderebbe al paziente la partecipazione allo studio o confonderebbe l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Saranno esclusi i pazienti con quanto segue: malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association [NYHA] classe III o IV), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca grave, infarto miocardico alla presentazione di AML , gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attivo. I pazienti con comorbidità mediche che precluderanno la valutazione della sicurezza della combinazione non devono essere arruolati.
• I pazienti con infezione incontrollata non devono essere arruolati fino a quando l'infezione non sarà trattata e controllata.
• Saranno esclusi i partecipanti con una precedente storia documentata di sindrome da malassorbimento (ad esempio, sindrome dell'intestino corto) che potrebbe limitare la biodisponibilità dei farmaci in studio.