Entrectinib en combinación con ASTX727 para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda con mutación en TP53 en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• Debe poder entender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado.
• Participantes de 18 años o más.
• LMA documentada morfológicamente en pacientes con enfermedad recidivante/refractaria, definida como tener >= 20 % de blastos en la médula ósea o sangre periférica.
• Mutación TP53 documentada como se ve en los diagnósticos estándar en AML.
• Aspartato aminotransferasa (AST) < 3 × límite superior normal (ULN).
• Alanina aminotransferasa (ALT) < 3 × LSN.
• Bilirrubina total < 1,5 × LSN (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert conocido).
• Función renal adecuada definida por el aclaramiento de creatinina calculado (según la ecuación de Cockcroft-Gault) > 40 ml/min O creatinina sérica < 1,5 × LSN.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2.
• Debe poder tomar medicación oral.
• Las personas en edad fértil (IOCBP) deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y seis meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio. El IOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa antes de la inscripción en el estudio.
• Las personas productoras de espermatozoides deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 3 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Los participantes deben recuperarse de cualquier efecto tóxico clínicamente relevante de cualquier cirugía previa, radioterapia u otra terapia destinada al tratamiento de su cáncer.

Criterio de exclusión:

• Sarcoma mieloide aislado (los pacientes deben tener afectación de la sangre o la médula con AML para ingresar al estudio).
• Leucemia promielocítica aguda (M3).
• Compromiso activo del sistema nervioso central (SNC) por LMA.
• Signos/síntomas clínicos de leucostasis que ha fallado a la terapia urgente de al menos 3 días de duración, que puede haber incluido hidroxiurea o leucaféresis.
• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activo conocido, hepatitis B activa o hepatitis C activa.
• Coagulopatía intravascular diseminada con sangrado activo o signos de trombosis.
• Pacientes que han recibido un agente en investigación (para cualquier indicación) dentro de las 5 semividas del agente o que tienen toxicidad relacionada con el agente que no se ha resuelto a grado 1 o menos. Si se desconoce la vida media de un agente en investigación, los pacientes deben esperar 1 semana después de suspenderlo antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio. Un agente en investigación es aquel para el que no existe una indicación aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos (EE. UU.).
• Entrectinib previo para otras neoplasias malignas (no se excluirá el tratamiento previo con decitabina).
• Pacientes con factores psicológicos, familiares, sociales o geográficos que les impiden dar su consentimiento informado, seguir el protocolo o dificultar potencialmente el cumplimiento del tratamiento y el seguimiento del estudio.
• Pacientes que, en opinión del investigador, se sientan incapaces de cumplir con el protocolo.
• Cualquier otra afección médica importante, incluidas las enfermedades psiquiátricas o anomalías de laboratorio, que impida que el paciente participe en el ensayo o confunda la interpretación de los resultados del ensayo.
• Se excluirán los pacientes con lo siguiente: enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca grave, infarto de miocardio en la presentación de LMA , arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. No se deben inscribir pacientes con comorbilidades médicas que impidan la evaluación de la seguridad de la combinación.
• Los pacientes con infección no controlada no se inscribirán hasta que se trate y controle la infección.
• Se excluirán los participantes con antecedentes documentados de síndrome de malabsorción (p. ej., síndrome de intestino corto) que podría limitar la biodisponibilidad de los medicamentos del estudio.