Fase I-studie av celleterapier for behandling av pasienter med tilbakefall eller refraktær AML eller høyrisiko MDS

Inklusjonskriterier:

1. 18 år eller eldre

2. Akutt myeloid leukemi (AML) Personer: WHO-bekreftet AML (WHO AML Criteria 2016), annet enn APL, uten standard behandlingsalternativer tilgjengelig Tilbakefall eller refraktær sykdom etter 1 eller 2 behandlingslinjer

   1. Tilbakefall: Benmargsblaster ≥ 5 % etter oppnåelse av fullstendig remisjon (CR)/Fullstendig remisjon med ufullstendig blodtellingsgjenoppretting (CRi)/morfologisk leukemifri tilstand (MLFS)
   2. Refraktær: Unnlatelse av å oppnå CR/CRi/MLFS med tegn på vedvarende leukemi av blod og/eller benmarg etter noe av følgende:

   Jeg. Minst 2 sykluser med 7+3 basert terapi ii. Minst 1 syklus med høy eller middels dose cytarabinholdig induksjonsregime iii. minst 2 sykluser med venetoklaks (VEN)-basert lavere intensitetsterapi, for eksempel med hypometylerende midler (HMA), eller lavdose Cytarabin (LDAC) eller kladribin+LDAC iv. minst 4 sykluser med HMA-basert terapi med venetoclax

3. Myelodysplastisk syndrom (MDS) Personer: Diagnose av MDS og ≥ 10 % benmargsblaster med indikasjon på høyrisikosykdom definert som de som har resistent eller refraktær sykdom mot minst ett behandlingskur inkludert HMA gitt ved konvensjonell regime, med eller uten venetoklaks eller andre agenter. Svikt er definert som manglende oppnåelse av respons, eller tilbakefall etter tidligere respons på HMA-terapi i henhold til de modifiserte IWG-kriteriene. Patenter som får tilbakefall etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) > 6 måneder før er kvalifisert hvis de har kommet seg etter alle transplantasjonsrelaterte toksisiteter og er fri for immunsuppresjon i minst 6 uker
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1

5. Tilstrekkelig organfunksjon, inkludert nyre- og leverfunksjon basert på siste kliniske vurdering utført innen screeningsperioden

   1. Kreatininclearance ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault eller 24-timers urinoppsamling i tilfeller der Cockroft-Gault er upålitelig eller hvis legen foretrekker det) og ikke i dialyse
   2. Alaninaminotransferase <3 x øvre normalgrense (ULN)
   3. Aspartataminotransferase <3 x øvre normalgrense (ULN)
   4. Totalt bilirubin <2 x øvre normalgrense (ULN) (bortsett fra pasienter med kjent eller mistenkt historie med Gilberts syndrom hvor opptil 3x ULN er tillatt)
   5. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥45 % ved ekkokardiografi (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning
   6. Pulsoksygenering ≥92 % på romluft
   7. Protrombintidstest (PTT), protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) <1,5 x ULN, med mindre på en stabil dose antikoagulant for tromboembolisk hendelse (pasienter med noen historie med tromboembolisk hjerneslag; eller historie eller grad 2 (G2) eller større blødning innen 60 dager er ekskludert)
6. Oppløsning av uønskede hendelser (AE) fra tidligere systemisk kreftbehandling, strålebehandling eller kirurgi til grad 1 eller baseline (unntatt G2 alopecia og G2 sensorisk nevropati)
7. Tidligere allogen stamcelletransplantasjon er tillatt, forutsatt at forsøkspersonen har kommet seg etter alle AE, det ikke er noen pågående graft-versus-host-sykdom (GvHD) og pasienten ikke tar noen immunsuppressive medisiner for å forhindre GvHD
8. Fertile menn og kvinner må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder i 6 måneder etter dosen av studiebehandlingen
9. Pasienter må ha en identifisert potensiell donor- og transplantasjonsstrategi/-plan før oppstart av lymfodeplesjonsregimet for å sikre tilgjengeligheten av hematopoetiske stamceller (HSC) for potensiell presserende allogen HSC-transplantasjon (HSCT) hvis nødvendig for vedvarende benmargsaplasi uten tegn på gjenværende leukemi . Transplantasjonsbeslutning vil være en diskusjon mellom forsøksperson og etterforsker på grunn av potensialet for behandlingsrelatert dødelighet og er ikke nødvendig
10. Villig til å overholde og i stand til å tolerere studieprosedyrer, inkludert langsiktig sikkerhetsoppfølging som varer i opptil 15 år
11. Subjektets afereseprodukt fra ikke-mobiliserte celler mottas og aksepteres for cellebehandling etter produksjonssted. MERK: aferese vil bare bli akseptert etter at alle andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med akutt promyelocytisk leukemi (APL)
2. Pasienter med aktiv CNS-involvering. Forsøkspersoner kan bli renset for CNS-engasjement hvis det ikke har vært bevis for CNS-engasjement i minst 3 måneder før innmelding
3. Hyperleukocytose (≥25 000 blaster/μL) eller raskt progredierende sykdom som etter etterforskerens og sponsorens estimering ville kompromittere evnen til å fullføre studieterapien. (Merk: Forsøkspersoner kan motta eller kan motta hydroksyurea for å opprettholde eller kontrollere hyperleukocytose)
4. Tidligere behandling med et undersøkelsesgen eller kimær antigenreseptorterapi (Merk: Kan tillates etter diskusjon med Medical Monitor)
5. Tidligere behandling med en rettet terapi (T-celle engager eller ADC) mot målet for det spesifikke sparX-proteinet i den spesifikke armen for registrering
6. Bruk av anti-AML/MDS-rettet kjemoterapi eller målrettet terapi, unntatt hydroksyureaterapi, innen 14 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før datoen for leukaferese og bruk av anti-AML/MDS-rettet monoklonalt antistoff innen 28 dager før datoen for leukaferese
7. Kjent infeksjon med Human Immunodeficiency Virus eller Human T-Cell leukemi/lymfomvirus type 1 (HTLV-1)
8. En kjent overfølsomhet eller alvorlig allergi for å studere legemiddelkomponenter inkludert dimetylsulfoksid (DMSO) og humant serumalbumin
9. Kontraindikasjon mot cyklofosfamid eller fludarabin
10. Personen har systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som viser pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende behandling

11. Alvorlig ukontrollert sammenfallende sykdom inkludert:

    1. Hjerte-og karsykdommer
    2. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt
    3. Ustabil angina, arytmi eller hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før screening
    4. Betydelig lungedysfunksjon
    5. Ukontrollerte tromboemboliske hendelser eller nylig alvorlig blødning
    6. Enhver historie med lungeemboli (PE) noensinne eller dyp venetrombose (DVT) innen 3 måneder etter screening. Terapeutisk dosering av antikoagulantia (f.eks. warfarin, lavmolekylær heparin, faktor Xa-hemmere) er tillatt for anamnesen på DVT hvis det er mer enn 3 måneder fra tidspunktet for screening) Merk: Sentrallinjetrombose som ikke krever antikoagulasjon vil ikke bli ekskludert og vil ikke kreve et 3-måneders skjermingsvindu
    7. Autoimmun sykdom

12. Seropositiv for og med tegn på aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon på tidspunktet for screening

    1. Personer med hepatitt B i anamnesen, men som har mottatt antiviral behandling og har ikke-detekterbart viralt DNA i 6 måneder er kvalifisert
    2. Personer som er seropositive på grunn av hepatitt B-virusvaksine uten tegn eller aktiv infeksjon er kvalifisert
    3. Personer som hadde hepatitt C, men som har mottatt antiviral behandling og ikke viser noe påvisbart hepatitt C-virus (HCV) viralt RNA på 6 måneder, er kvalifisert
13. Ethvert tegn på aktiv CNS-patologi innen 6 måneder etter screening, inkludert epilepsi i historien, anfall som krever anti-anfallsmedisiner, pareser, afasi, hjerneslag, alvorlig hjerneskade, demens, cerebellar sykdom, Parkinsons sykdom, organisk hjernesyndrom eller psykose. Subaraknoidal blødning eller blødning fra sentralnervesystemet (CNS) innen 3 måneder etter screening
14. Personen har andre aktive ondartede svulster enn AML/MDS som krever aktiv antineoplastisk eller strålebehandling på tidspunktet for screening. Vedlikeholdsbehandling eller hormonbehandling for godt kontrollert malignitet er tillatt
15. Kvinner som er gravide eller ammer
16. Personer med en betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien (eller full tilgang til medisinske journaler) som skrevet, inkludert oppfølging, tolkning av data eller sette forsøkspersonen i uakseptabel risiko, er ekskludert