Phase-I-Studie zu Zelltherapien zur Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML oder Hochrisiko-MDS

Einschlusskriterien:

1. 18 Jahre oder älter

2. Akute myeloische Leukämie (AML) Probanden: WHO-bestätigte AML (WHO AML Criteria 2016), außer APL, ohne verfügbare Standardbehandlungsoptionen Rückfall oder refraktäre Erkrankung nach 1 oder 2 Therapielinien

   1. Rezidiv: Knochenmarkblasten ≥ 5 % nach Erreichen einer vollständigen Remission (CR)/vollständiger Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbilds (CRi)/morphologischer leukämiefreier Zustand (MLFS)
   2. Refraktär: Nichterreichen einer CR/CRi/MLFS mit Nachweis einer persistierenden Leukämie durch Blut und/oder Knochenmark nach einer der folgenden:

   ich. Mindestens 2 Zyklen einer 7+3-basierten Therapie ii. Mindestens 1 Zyklus mit hoher oder mittlerer Cytarabin-Dosierung als Induktionsregime iii. mindestens 2 Zyklen einer auf Venetoclax (VEN) basierenden Therapie niedrigerer Intensität, z. B. mit hypomethylierenden Wirkstoffen (HMA) oder niedrig dosiertem Cytarabin (LDAC) oder Cladribin + LDAC iv. mindestens 4 Zyklen einer HMA-basierten Therapie mit Venetoclax

3. Myelodysplastisches Syndrom (MDS) Probanden: Diagnose von MDS und ≥ 10 % Knochenmarkblasten mit Hinweis auf eine Hochrisikoerkrankung, definiert als Patienten mit resistenter oder refraktärer Erkrankung gegenüber mindestens einem Therapiezyklus, einschließlich HMA, verabreicht im konventionellen Schema, mit oder ohne Venetoclax oder andere Agenten. Versagen ist definiert als Ausbleiben des Ansprechens oder Rückfall nach vorherigem Ansprechen auf die HMA-Therapie gemäß den modifizierten IWG-Kriterien. Patienten mit einem Rückfall nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) > 6 Monate zuvor sind förderfähig, wenn sie sich von allen transplantationsbedingten Toxizitäten erholt haben und für mindestens 6 Wochen keine Immunsuppression erhalten haben
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

5. Angemessene Organfunktion, einschließlich Nieren- und Leberfunktion, basierend auf der letzten klinischen Bewertung, die innerhalb des Screening-Zeitraums durchgeführt wurde

   1. Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault oder 24-Stunden-Urinsammlung in Fällen, in denen Cockroft-Gault unzuverlässig ist oder vom Arzt bevorzugt) und nicht an Dialyse
   2. Alanin-Aminotransferase < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   3. Aspartat-Aminotransferase <3 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   4. Gesamtbilirubin < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms, bei denen bis zu 3 x ULN zulässig ist)
   5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥45 % durch Echokardiographie (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan
   6. Pulsoxygenierung ≥92 % der Raumluft
   7. Prothrombinzeittest (PTT), Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) < 1,5 x ULN, es sei denn, es wird eine stabile Dosis eines Antikoagulans für thromboembolische Ereignisse eingenommen (Patienten mit thromboembolischem Schlaganfall in der Vorgeschichte; oder Vorgeschichte oder Grad 2 (G2) oder größere Blutungen innerhalb von 60 Tagen sind ausgeschlossen)
6. Auflösung unerwünschter Ereignisse (AEs) aus einer vorherigen systemischen Krebstherapie, Strahlentherapie oder Operation auf Grad 1 oder Ausgangswert (außer G2-Alopezie und G2-sensorische Neuropathie)
7. Eine vorherige allogene Stammzelltransplantation ist zulässig, vorausgesetzt, der Proband hat sich von allen UE erholt, es besteht keine anhaltende Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) und der Proband nimmt keine immunsuppressiven Medikamente ein, um GvHD zu verhindern
8. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung bis zu 6 Monate nach der Dosis des Studienmedikaments anzuwenden
9. Die Patienten müssen vor Beginn des Lymphdepletionsregimes über einen identifizierten potenziellen Spender und eine Transplantationsstrategie/-plan verfügen, um die Verfügbarkeit von hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) für eine mögliche dringende allogene HSC-Transplantation (HSCT) sicherzustellen, falls dies für eine persistierende Knochenmarkaplasie ohne Anzeichen einer Restleukämie erforderlich ist . Die Entscheidungsfindung zur Transplantation wäre eine Diskussion zwischen Patient und Prüfarzt aufgrund der Möglichkeit einer behandlungsbedingten Mortalität und ist nicht erforderlich
10. Bereit, Studienverfahren einzuhalten und zu tolerieren, einschließlich Langzeit-Sicherheits-Follow-up von bis zu 15 Jahren
11. Das Aphereseprodukt des Probanden aus nicht mobilisierten Zellen wird von der Produktionsstätte empfangen und zur Zellverarbeitung akzeptiert. HINWEIS: Apherese wird nur akzeptiert, wenn alle anderen Zulassungskriterien erfüllt sind

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL)
2. Patienten mit aktiver ZNS-Beteiligung. Die Probanden können von einer ZNS-Beteiligung befreit werden, wenn mindestens 3 Monate vor der Registrierung kein Hinweis auf eine ZNS-Beteiligung vorliegt
3. Hyperleukozytose (≥25.000 Blasten/μl) oder schnell fortschreitende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes und des Sponsors die Fähigkeit beeinträchtigen würde, die Studientherapie abzuschließen. (Hinweis: Die Probanden können Hydroxyharnstoff erhalten oder erhalten, um die Hyperleukozytose aufrechtzuerhalten oder zu kontrollieren.)
4. Vorherige Behandlung mit einem Prüfgen oder einer chimären Antigenrezeptortherapie (Hinweis: Kann nach Rücksprache mit Medical Monitor erlaubt werden)
5. Vorherige Behandlung mit einer gerichteten Therapie (T-Zell-Engager oder ADC) gegen das Ziel für das spezifische SparX-Protein im spezifischen Arm für die Aufnahme
6. Anwendung einer gegen AML/MDS gerichteten Chemotherapie oder zielgerichteten Therapie, außer Hydroxyharnstofftherapie, innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor dem Datum der Leukapherese und Anwendung eines gegen AML/MDS gerichteten monoklonalen Antikörpers innerhalb 28 Tage vor dem Datum der Leukapherese
7. Bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus oder Human T-Cell Leukemia/Lymphoma Virus Typ 1 (HTLV-1)
8. Eine bekannte Überempfindlichkeit oder schwere Allergie gegen Studienarzneimittelbestandteile, einschließlich Dimethylsulfoxid (DMSO) und Humanserumalbumin
9. Kontraindikation für Cyclophosphamid oder Fludarabin
10. Das Subjekt hat eine systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion, die trotz angemessener Behandlung anhaltende Anzeichen / Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung aufweist

11. Schwere unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich:

    1. Herzkreislauferkrankung
    2. Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
    3. Instabile Angina pectoris, Arrhythmie oder Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
    4. Erhebliche Lungenfunktionsstörung
    5. Unkontrollierte thromboembolische Ereignisse oder kürzlich aufgetretene schwere Blutungen
    6. Jede Vorgeschichte von Lungenembolie (PE) oder tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening. Die therapeutische Gabe von Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, niedermolekulares Heparin, Faktor-Xa-Hemmer) ist bei TVT in der Anamnese zulässig, wenn diese länger als 3 Monate nach dem Screening zurückliegt ein 3-Monats-Screening-Fenster
    7. Autoimmunerkrankung

12. Seropositiv für und mit Nachweis einer aktiven Hepatitis B- oder C-Infektion zum Zeitpunkt des Screenings

    1. Probanden mit einer Vorgeschichte von Hepatitis B, die jedoch eine antivirale Therapie erhalten haben und seit 6 Monaten nicht nachweisbare virale DNA aufweisen, sind teilnahmeberechtigt
    2. Probanden, die aufgrund eines Hepatitis-B-Virus-Impfstoffs seropositiv sind und keine Anzeichen oder eine aktive Infektion aufweisen, sind teilnahmeberechtigt
    3. Probanden, die Hepatitis C hatten, aber eine antivirale Therapie erhalten haben und seit 6 Monaten keine nachweisbare virale RNA des Hepatitis-C-Virus (HCV) aufweisen, sind teilnahmeberechtigt
13. Jedes Anzeichen einer aktiven ZNS-Pathologie innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening, einschließlich Epilepsie in der Vorgeschichte, Krampfanfälle, die Antikonvulsiva erfordern, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Kleinhirnerkrankung, Parkinson-Krankheit, organisches Gehirnsyndrom oder Psychose. Subarachnoidalblutung oder Blutung des Zentralnervensystems (ZNS) innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
14. Das Subjekt hat andere aktive bösartige Tumore als AML / MDS, die zum Zeitpunkt des Screenings eine aktive antineoplastische oder Strahlentherapie erfordern. Eine Erhaltungstherapie oder Hormontherapie bei gut kontrollierter Malignität ist erlaubt
15. Frauen, die schwanger sind oder stillen
16. Probanden mit einem signifikanten medizinischen Zustand, einer Laboranomalie oder einer psychiatrischen Erkrankung, die den Probanden daran hindern würden, an der Studie teilzunehmen (oder den vollständigen Zugang zu medizinischen Aufzeichnungen), wie geschrieben, einschließlich der Nachverfolgung, der Interpretation von Daten, oder die den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzen würden, sind ausgeschlossen