Fase I-studie van celtherapieën voor de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire AML of hoogrisico-MDS

Inclusiecriteria:

1. 18 jaar of ouder

2. Acute myeloïde leukemie (AML) Proefpersonen: door de WHO bevestigde AML (WHO AML Criteria 2016), anders dan APL, zonder standaard behandelingsopties beschikbaar Recidiverende of refractaire ziekte na 1 of 2 therapielijnen

   1. Recidiverend: Beenmergontploffingen ≥ 5% na het bereiken van volledige remissie (CR)/Volledige remissie met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CRi)/morfologische leukemie-vrije toestand (MLFS)
   2. Refractair: het niet bereiken van CR/CRi/MLFS met bewijs van persisterende leukemie door bloed en/of beenmerg na een van de volgende:

   i. Minstens 2 cycli van op 7+3 gebaseerde therapie ii. Minstens 1 cyclus van hoge of middelmatige dosis cytarabine-bevattende inductiebehandeling iii. ten minste 2 cycli van op venetoclax (VEN) gebaseerde therapie met lagere intensiteit, bijv. met hypomethylerende middelen (HMA), of een lage dosis Cytarabine (LDAC) of cladribine+LDAC iv. ten minste 4 cycli van op HMA gebaseerde therapie met venetoclax

3. Myelodysplastisch syndroom (MDS) Onderwerpen: Diagnose van MDS en ≥ 10% beenmergontploffingen met indicatie van een ziekte met een hoog risico, gedefinieerd als degenen met een resistente of refractaire ziekte voor ten minste één therapiekuur, waaronder HMA gegeven volgens een conventioneel regime, met of zonder venetoclax of andere agenten. Falen wordt gedefinieerd als het niet bereiken van een respons, of terugval na eerdere respons op HMA-therapie volgens de gewijzigde IWG-criteria. Octrooien die terugvallen na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) >6 maanden eerder komen in aanmerking als ze zijn hersteld van alle transplantatiegerelateerde toxiciteiten en gedurende ten minste 6 weken geen immunosuppressie meer hebben ondergaan
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0-1

5. Adequate orgaanfunctie, inclusief nier- en leverfunctie op basis van de laatste klinische beoordeling die tijdens de screeningperiode is uitgevoerd

   1. Creatinineklaring ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault of 24-uurs urineverzameling in gevallen waarin Cockroft-Gault onbetrouwbaar is of indien de voorkeur van de arts wordt gegeven) en niet bij dialyse
   2. Alanine-aminotransferase <3 x bovengrens van normaal (ULN)
   3. Aspartaataminotransferase <3 x de bovengrens van normaal (ULN)
   4. Totaal bilirubine <2 x bovengrens van normaal (ULN) (behalve voor patiënten met bekende of vermoede voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert, waarbij tot 3x ULN is toegestaan)
   5. Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥45% door echocardiografie (ECHO) of multigated acquisitie (MUGA) scan
   6. Pulsoxygenatie ≥92% op kamerlucht
   7. Protrombinetijdtest (PTT), protrombinetijd (PT)/internationaal genormaliseerde ratio (INR) <1,5 x ULN, tenzij op een stabiele dosis antistollingsmiddel voor trombo-embolische voorvallen (patiënten met een voorgeschiedenis van trombo-embolische beroerte; of voorgeschiedenis of Graad 2 (G2) of grotere bloeding binnen 60 dagen zijn uitgesloten)
6. Verdwijning van bijwerkingen van een eerdere systemische antikankertherapie, radiotherapie of operatie tot graad 1 of baseline (behalve G2-alopecia en G2-sensorische neuropathie)
7. Voorafgaande allogene stamceltransplantatie is toegestaan, op voorwaarde dat de proefpersoon is hersteld van alle AE's, er geen sprake is van een aanhoudende graft-versus-host-ziekte (GvHD) en de proefpersoon geen immunosuppressieve medicatie neemt om GvHD te voorkomen
8. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tot 6 maanden na de dosis van de onderzoeksbehandeling
9. Patiënten moeten een geïdentificeerde potentiële donor- en transplantatiestrategie/-plan hebben voorafgaand aan de start van het lymfodepletieregime om de beschikbaarheid van hematopoëtische stamcellen (HSC's) te garanderen voor mogelijke urgente allogene HSC-transplantatie (HSCT) indien nodig voor aanhoudende beenmergaplasie zonder bewijs van resterende leukemie . Besluitvorming over transplantatie zou een discussie zijn tussen proefpersoon en onderzoeker vanwege mogelijke behandelingsgerelateerde mortaliteit en is niet vereist
10. Bereid om te voldoen aan en in staat om studieprocedures te tolereren, inclusief langetermijnveiligheidsfollow-up die tot 15 jaar kan duren
11. Het afereseproduct van de proefpersoon uit niet-gemobiliseerde cellen wordt door de productielocatie ontvangen en geaccepteerd voor celverwerking. OPMERKING: aferese wordt alleen geaccepteerd nadat aan alle andere geschiktheidscriteria is voldaan

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met acute promyelocytische leukemie (APL)
2. Patiënten met actieve CZS-betrokkenheid. Proefpersonen kunnen worden vrijgesproken van CZS-betrokkenheid als er gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving geen bewijs is geweest van CZS-betrokkenheid
3. Hyperleukocytose (≥25.000 blasten/μL) of snel voortschrijdende ziekte die volgens de inschatting van de onderzoeker en sponsor het vermogen om de studietherapie te voltooien in gevaar zou brengen. (Opmerking: proefpersonen kunnen hydroxyurea krijgen of kunnen krijgen om hyperleukocytose te behouden of onder controle te houden)
4. Eerdere behandeling met een onderzoeksgen of chimere antigeenreceptortherapie (Opmerking: kan worden toegestaan ​​na overleg met Medical Monitor)
5. Eerdere behandeling met een gerichte therapie (T-cel-engager of ADC) tegen het doelwit voor het specifieke sparX-eiwit in de specifieke arm voor inschrijving
6. Gebruik van een anti-AML/MDS-gerichte chemotherapie of gerichte therapie, behalve hydroxyurea-therapie, binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de datum van leukaferese en gebruik van een anti-AML/MDS-gericht monoklonaal antilichaam binnen 28 dagen vóór de datum van leukaferese
7. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus of humaan T-celleukemie/lymfoomvirus type 1 (HTLV-1)
8. Een bekende overgevoeligheid of ernstige allergie voor componenten van het studiegeneesmiddel, waaronder dimethylsulfoxide (DMSO) en humaan serumalbumine
9. Contra-indicatie voor cyclofosfamide of fludarabine
10. Proefpersoon heeft een systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die ondanks de juiste behandeling aanhoudende tekenen/symptomen vertoont die verband houden met de infectie zonder verbetering

11. Ernstige ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder:

    1. Hart-en vaatziekte
    2. Symptomatisch congestief hartfalen
    3. Instabiele angina pectoris, aritmie of myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
    4. Aanzienlijke longfunctiestoornis
    5. Ongecontroleerde trombo-embolische voorvallen of recente ernstige bloeding
    6. Elke voorgeschiedenis van longembolie (PE) ooit of diepe veneuze trombose (DVT) binnen 3 maanden na screening. Therapeutische dosering van anticoagulantia (bijv. warfarine, heparine met laag molecuulgewicht, factor Xa-remmers) is toegestaan ​​voor een voorgeschiedenis van DVT indien meer dan 3 maanden na het moment van screening). een screeningvenster van 3 maanden
    7. Auto immuunziekte

12. Seropositief voor en met bewijs van actieve hepatitis B- of C-infectie op het moment van screening

    1. Personen met een voorgeschiedenis van hepatitis B, maar die antivirale therapie hebben gekregen en gedurende 6 maanden niet-detecteerbaar viraal DNA hebben, komen in aanmerking
    2. Personen die seropositief zijn vanwege het hepatitis B-virusvaccin zonder tekenen of actieve infectie komen in aanmerking
    3. Personen die hepatitis C hadden maar antivirale therapie hebben gekregen en gedurende 6 maanden geen detecteerbaar hepatitis C-virus (HCV) viraal RNA vertonen, komen in aanmerking
13. Elk teken van actieve CZS-pathologie binnen 6 maanden na screening, inclusief voorgeschiedenis van epilepsie, toevallen waarvoor anti-epileptica nodig zijn, parese, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, cerebellaire ziekte, de ziekte van Parkinson, organisch hersensyndroom of psychose. Subarachnoïdale bloeding of bloeding in het centrale zenuwstelsel (CZS) binnen 3 maanden na screening
14. Proefpersoon heeft andere actieve kwaadaardige tumoren dan AML/MDS waarvoor actieve antineoplastische of bestralingstherapie nodig is op het moment van screening. Onderhoudstherapie of hormonale therapie voor goed gecontroleerde maligniteit is toegestaan
15. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven
16. Proefpersonen met een significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte die de proefpersoon zou beletten deel te nemen aan het onderzoek (of volledige toegang tot medische dossiers), zoals geschreven, inclusief follow-up, de interpretatie van gegevens of de proefpersoon een onaanvaardbaar risico zou geven, worden uitgesloten