Étude de phase I sur les thérapies cellulaires pour le traitement des patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire ou de SMD à haut risque

Critère d'intégration:

1. 18 ans ou plus

2. Leucémie myéloïde aiguë (LMA) Sujets : LAM confirmée par l'OMS (Critères AML de l'OMS 2016), autre que la LPA, sans options de traitement standard disponibles Maladie récidivante ou réfractaire après 1 ou 2 lignes de traitement

   1. Rechute : blastes de moelle osseuse ≥ 5 % après l'obtention d'une rémission complète (RC)/rémission complète avec récupération incomplète de la numération globulaire (CRi)/état sans leucémie morphologique (MLFS)
   2. Réfractaire : échec à obtenir une RC/RCi/MLFS avec preuve de leucémie persistante par le sang et/ou la moelle osseuse après l'un des éléments suivants :

   je. Au moins 2 cycles de thérapie basée sur 7+3 ii. Au moins 1 cycle de traitement d'induction contenant de la cytarabine à dose élevée ou intermédiaire iii. au moins 2 cycles de thérapie de faible intensité à base de vénétoclax (VEN), par exemple avec des agents hypométhylants (HMA) ou de la cytarabine à faible dose (LDAC) ou de la cladribine + LDAC iv. au moins 4 cycles de traitement à base d'HMA avec du vénétoclax

3. Sujets atteints du syndrome myélodysplasique (SMD) : diagnostic de SMD et ≥ 10 % de blastes médullaires avec indication d'une maladie à haut risque définie comme ceux ayant une maladie résistante ou réfractaire à au moins un traitement, y compris l'HMA administré selon un régime conventionnel, avec ou sans vénétoclax ou d'autres mandataires. L'échec est défini comme l'incapacité à obtenir une réponse ou une rechute après une réponse antérieure à la thérapie HMA selon les critères modifiés de l'IWG. Les brevets qui rechutent après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) > 6 mois avant sont éligibles s'ils se sont rétablis de toutes les toxicités liées à la greffe et sont hors de toute immunosuppression pendant au moins 6 semaines
4. Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) Statut de performance 0-1

5. Fonction organique adéquate, y compris la fonction rénale et hépatique basée sur la dernière évaluation clinique effectuée au cours de la période de dépistage

   1. Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault ou prélèvement d'urine sur 24 heures dans les cas où Cockroft-Gault n'est pas fiable ou si le médecin le préfère) et non sous dialyse
   2. Alanine aminotransférase <3 x limite supérieure de la normale (LSN)
   3. Aspartate aminotransférase <3 x la limite supérieure de la normale (LSN)
   4. Bilirubine totale <2 x limite supérieure de la normale (LSN) (sauf pour les patients ayant des antécédents connus ou suspectés de syndrome de Gilbert où jusqu'à 3x la LSN est autorisée)
   5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 % par échocardiographie (ECHO) ou acquisition multi-fenêtres (MUGA)
   6. Oxygénation pulsée ≥92% sur l'air ambiant
   7. Test du temps de prothrombine (PTT), temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) < 1,5 x LSN, à moins qu'ils ne reçoivent une dose stable d'anticoagulant pour un événement thromboembolique (patients ayant des antécédents d'AVC thromboembolique ; ou des antécédents ou un grade 2 (G2) ou une hémorragie plus importante dans les 60 jours sont exclues)
6. Résolution des événements indésirables (EI) de tout traitement anticancéreux systémique antérieur, radiothérapie ou chirurgie jusqu'au grade 1 ou au niveau de référence (sauf alopécie G2 et neuropathie sensorielle G2)
7. Une greffe allogénique antérieure de cellules souches est autorisée, à condition que le sujet se soit rétabli de tous les EI, qu'il n'y ait pas de maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) en cours et que le sujet ne prenne aucun médicament immunosuppresseur pour prévenir la GvHD
8. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces pendant 6 mois après la dose du traitement à l'étude
9. Les patients doivent avoir un donneur potentiel identifié et une stratégie/un plan de transplantation avant le début du régime de lymphodéplétion afin d'assurer la disponibilité de cellules souches hématopoïétiques (CSH) pour une éventuelle greffe allogénique urgente de CSH (GCSH) si nécessaire pour une aplasie persistante de la moelle osseuse sans signe de leucémie résiduelle . La prise de décision de greffe serait une discussion entre le sujet et l'investigateur en raison du potentiel de mortalité liée au traitement et n'est pas nécessaire
10. Volonté de se conformer et capable de tolérer les procédures d'étude, y compris le suivi de sécurité à long terme pouvant durer jusqu'à 15 ans
11. Le produit d'aphérèse du sujet provenant de cellules non mobilisées est reçu et accepté pour traitement cellulaire par le site de fabrication. REMARQUE : l'aphérèse ne sera acceptée qu'après que tous les autres critères d'éligibilité auront été remplis

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LAP)
2. Patients présentant une atteinte active du SNC. Les sujets peuvent être débarrassés de l'implication du SNC s'il n'y a eu aucune preuve d'implication du SNC pendant au moins 3 mois avant l'inscription
3. Hyperleucocytose (≥ 25 000 blastes/μL) ou maladie à évolution rapide qui, de l'avis de l'investigateur et du promoteur, compromettrait la capacité à terminer le traitement de l'étude. (Remarque : les sujets peuvent recevoir ou peuvent recevoir de l'hydroxyurée pour maintenir ou contrôler l'hyperleucocytose)
4. Traitement antérieur avec un gène expérimental ou une thérapie de récepteur d'antigène chimérique (Remarque : peut être autorisé après discussion avec le moniteur médical)
5. Traitement antérieur avec une thérapie dirigée (engageur de lymphocytes T ou ADC) contre la cible de la protéine sparX spécifique dans le bras spécifique pour l'inscription
6. Utilisation de toute chimiothérapie ou thérapie ciblée anti-AML/MDS, à l'exception de l'hydroxyurée, dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la date de la leucaphérèse et utilisation de tout anticorps monoclonal anti-AML/MDS dans les 28 jours avant la date de leucaphérèse
7. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine ou le virus de la leucémie/lymphome à cellules T humaines de type 1 (HTLV-1)
8. Une hypersensibilité connue ou une allergie grave aux composants du médicament à l'étude, y compris le diméthylsulfoxyde (DMSO) et l'albumine sérique humaine
9. Contre-indication au cyclophosphamide ou à la fludarabine
10. Le sujet a une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui présente des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré un traitement approprié

11. Maladie intercurrente grave non maîtrisée, notamment :

    1. Maladie cardiovasculaire
    2. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
    3. Angor instable, arythmie ou infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant le dépistage
    4. Dysfonctionnement pulmonaire important
    5. Événements thromboemboliques non contrôlés ou hémorragie grave récente
    6. Tout antécédent d'embolie pulmonaire (EP) ou de thrombose veineuse profonde (TVP) dans les 3 mois suivant le dépistage. Le dosage thérapeutique d'anticoagulants (p. une fenêtre de dépistage de 3 mois
    7. Maladie auto-immune

12. Séropositif pour et avec des signes d'infection active par l'hépatite B ou C au moment du dépistage

    1. Les sujets ayant des antécédents d'hépatite B mais ayant reçu un traitement antiviral et ayant un ADN viral non détectable pendant 6 mois sont éligibles
    2. Les sujets séropositifs à cause du vaccin contre le virus de l'hépatite B sans signes ni infection active sont éligibles
    3. Les sujets qui avaient l'hépatite C mais qui ont reçu un traitement antiviral et qui ne présentent aucun ARN viral du virus de l'hépatite C (VHC) détectable pendant 6 mois sont éligibles
13. Tout signe de pathologie active du SNC dans les 6 mois suivant le dépistage, y compris des antécédents d'épilepsie, de convulsions nécessitant des médicaments anti-épileptiques, de parésie, d'aphasie, d'accident vasculaire cérébral, de lésion cérébrale grave, de démence, de maladie cérébelleuse, de maladie de Parkinson, de syndrome cérébral organique ou de psychose. Hémorragie sous-arachnoïdienne ou saignement du système nerveux central (SNC) dans les 3 mois suivant le dépistage
14. Le sujet a des tumeurs malignes actives autres que la LMA/SMD qui nécessitent une thérapie antinéoplasique ou radiothérapeutique active au moment du dépistage. Le traitement d'entretien ou l'hormonothérapie pour une malignité bien contrôlée est autorisé
15. Femmes enceintes ou allaitantes
16. Les sujets présentant une condition médicale importante, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude (ou d'accéder pleinement aux dossiers médicaux) tel qu'écrit, y compris le suivi, l'interprétation des données ou exposeraient le sujet à un risque inacceptable sont exclus