Studio di fase I sulle terapie cellulari per il trattamento di pazienti con LMA recidivante o refrattaria o MDS ad alto rischio

Criterio di inclusione:

1. 18 anni o più

2. Leucemia mieloide acuta (LMA) Soggetti: AML confermata dall'OMS (WHO AML Criteria 2016), diversa dalla LMA, senza opzioni terapeutiche standard disponibili Malattia recidivante o refrattaria dopo 1 o 2 linee di terapia

   1. Recidiva: blasti del midollo osseo ≥ 5% dopo il raggiungimento della remissione completa (CR)/remissione completa con recupero incompleto della conta ematica (CRi)/stato libero da leucemia morfologica (MLFS)
   2. Refrattaria: Mancato raggiungimento di CR/CRi/MLFS con evidenza di leucemia persistente nel sangue e/o nel midollo osseo dopo uno dei seguenti:

   io. Almeno 2 cicli di terapia basata su 7+3 ii. Almeno 1 ciclo di regime di induzione contenente citarabina a dose elevata o intermedia iii. almeno 2 cicli di terapia a bassa intensità a base di venetoclax (VEN), ad es. con agenti ipometilanti (HMA) o citarabina a basso dosaggio (LDAC) o cladribina+LDAC iv. almeno 4 cicli di terapia a base di HMA con venetoclax

3. Sindrome mielodisplastica (MDS) Soggetti: diagnosi di MDS e ≥ 10% di blasti del midollo osseo con indicazione di malattia ad alto rischio definita come soggetti con malattia resistente o refrattaria ad almeno un ciclo di terapia inclusa l'HMA somministrata a regime convenzionale, con o senza venetoclax o altri agenti. Il fallimento è definito come il mancato raggiungimento di una risposta o una ricaduta dopo una precedente risposta alla terapia HMA secondo i criteri IWG modificati. I brevetti con recidiva dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) >6 mesi prima sono ammissibili se si sono ripresi da tutte le tossicità correlate al trapianto e sono fuori da ogni immunosoppressione per almeno 6 settimane
4. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

5. Funzionalità organica adeguata, inclusa la funzionalità renale ed epatica basata sull'ultima valutazione clinica eseguita durante il periodo di screening

   1. Clearance della creatinina ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault o raccolta delle urine delle 24 ore nei casi in cui Cockroft-Gault è inaffidabile o se preferito dal medico) e non in dialisi
   2. Alanina aminotransferasi <3 x limite superiore della norma (ULN)
   3. Aspartato aminotransferasi <3 volte il limite superiore della norma (ULN)
   4. Bilirubina totale <2 x limite superiore della norma (ULN) (eccetto per i pazienti con anamnesi nota o sospetta di sindrome di Gilbert dove è consentito fino a 3 volte ULN)
   5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥45% mediante ecocardiografia (ECHO) o scansione con acquisizione multigated (MUGA)
   6. Ossigenazione pulsata ≥92% in aria ambiente
   7. Test del tempo di protrombina (PTT), tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,5 x ULN, a meno che non siano trattati con una dose stabile di anticoagulante per eventi tromboembolici (pazienti con anamnesi di ictus tromboembolico o anamnesi o grado 2 (G2) o maggiore emorragia entro 60 giorni sono esclusi)
6. Risoluzione di eventi avversi (AE) da qualsiasi precedente terapia antitumorale sistemica, radioterapia o intervento chirurgico al grado 1 o al basale (eccetto alopecia G2 e neuropatia sensoriale G2)
7. È consentito un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche, a condizione che il soggetto si sia ripreso da tutti gli eventi avversi, non vi sia alcuna malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) in corso e il soggetto non stia assumendo farmaci immunosoppressori per prevenire la GvHD
8. I maschi e le femmine in età fertile devono accettare di utilizzare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite fino a 6 mesi dopo la dose del trattamento in studio
9. I pazienti devono avere un donatore potenziale identificato e una strategia/piano di trapianto prima dell'inizio del regime di linfodeplezione per garantire la disponibilità di cellule staminali ematopoietiche (HSC) per il potenziale trapianto allogenico urgente di HSC (HSCT) se necessario per l'aplasia persistente del midollo osseo senza evidenza di leucemia residua . Il processo decisionale sul trapianto sarebbe una discussione tra soggetto e sperimentatore a causa del potenziale di mortalità correlata al trattamento e non è richiesto
10. Disposto a rispettare e in grado di tollerare le procedure dello studio, incluso il follow-up sulla sicurezza a lungo termine fino a 15 anni
11. Il prodotto di aferesi del soggetto da cellule non mobilizzate viene ricevuto e accettato per l'elaborazione cellulare dal sito di produzione. NOTA: l'aferesi sarà accettata solo dopo che tutti gli altri criteri di ammissibilità saranno stati soddisfatti

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA)
2. Pazienti con coinvolgimento attivo del SNC. I soggetti possono essere liberati dal coinvolgimento del SNC se non ci sono prove di coinvolgimento del SNC per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento
3. Iperleucocitosi (≥25.000 blasti/μL) o malattia rapidamente progressiva che, secondo le stime dello sperimentatore e dello sponsor, comprometterebbe la capacità di completare la terapia in studio. (Nota: i soggetti potrebbero ricevere o ricevere idrossiurea per mantenere o controllare l'iperleucocitosi)
4. Trattamento precedente con un gene sperimentale o terapia con recettore chimerico dell'antigene (Nota: può essere consentito previa discussione con Medical Monitor)
5. Precedente trattamento con una terapia diretta (T-cell engagement o ADC) contro il target per la specifica proteina sparX nel braccio specifico per l'arruolamento
6. Uso di qualsiasi chemioterapia o terapia mirata anti-AML/MDS, eccetto la terapia con idrossiurea, entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) prima della data della leucaferesi e uso di qualsiasi anticorpo monoclonale anti-AML/MDS entro 28 giorni prima della data della leucaferesi
7. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana o virus della leucemia/linfoma umano a cellule T di tipo 1 (HTLV-1)
8. Una nota ipersensibilità o grave allergia ai componenti del farmaco in studio, tra cui il dimetilsolfossido (DMSO) e l'albumina sierica umana
9. Controindicazione alla ciclofosfamide o alla fludarabina
10. Il soggetto ha un'infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo che mostra segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante un trattamento appropriato

11. Grave malattia intercorrente incontrollata tra cui:

    1. Malattia cardiovascolare
    2. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
    3. Angina instabile, aritmia o infarto miocardico (IM) nei 6 mesi precedenti lo screening
    4. Disfunzione polmonare significativa
    5. Eventi tromboembolici incontrollati o recente grave emorragia
    6. - Qualsiasi storia di embolia polmonare (EP) o trombosi venosa profonda (TVP) entro 3 mesi dallo screening. La somministrazione terapeutica di anticoagulanti (ad es. warfarin, eparina a basso peso molecolare, inibitori del Fattore Xa) è consentita per una storia di TVP se superiore a 3 mesi dal momento dello screening) Nota: la trombosi della linea centrale che non richiede anticoagulanti non sarà esclusa e non richiederà una finestra di screening di 3 mesi
    7. Malattia autoimmune

12. Sieropositivo per e con evidenza di infezione attiva da epatite B o C al momento dello screening

    1. Sono ammissibili i soggetti con una storia di epatite B ma che hanno ricevuto una terapia antivirale e hanno DNA virale non rilevabile per 6 mesi
    2. Sono ammissibili i soggetti sieropositivi a causa del vaccino contro il virus dell'epatite B senza segni o infezione attiva
    3. Sono idonei i soggetti che hanno avuto l'epatite C ma hanno ricevuto una terapia antivirale e non mostrano RNA virale rilevabile del virus dell'epatite C (HCV) per 6 mesi
13. Qualsiasi segno di patologia attiva del SNC entro 6 mesi dallo screening, inclusa storia di epilessia, convulsioni che richiedono farmaci antiepilettici, paresi, afasia, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, malattia cerebellare, morbo di Parkinson, sindrome cerebrale organica o psicosi. Emorragia subaracnoidea o sanguinamento del sistema nervoso centrale (SNC) entro 3 mesi dallo screening
14. - Il soggetto ha tumori maligni attivi diversi dall'AML/MDS che richiedono una terapia antineoplastica o radioattiva attiva al momento dello screening. È consentita la terapia di mantenimento o la terapia ormonale per tumori maligni ben controllati
15. Donne in gravidanza o allattamento
16. Sono esclusi i soggetti con qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio (o pieno accesso alle cartelle cliniche) come scritto, compreso il follow-up, l'interpretazione dei dati o esporre il soggetto a un rischio inaccettabile