Estudo de Fase I de Terapias Celulares para o Tratamento de Pacientes com LMA recidivante ou refratária ou SMD de alto risco

Critério de inclusão:

1. 18 anos ou mais

2. Leucemia mielóide aguda (LMA) Indivíduos: LMA confirmada pela OMS (Critérios de LMA da OMS 2016), exceto APL, sem opções de tratamento padrão disponíveis Doença recidivante ou refratária após 1 ou 2 linhas de terapia

   1. Recaída: blastos de medula óssea ≥ 5% após obtenção de remissão completa (CR)/remissão completa com recuperação incompleta do hemograma (CRi)/estado livre de leucemia morfológica (MLFS)
   2. Refratário: Falha em atingir CR/CRi/MLFS com evidência de leucemia persistente por sangue e/ou medula óssea após qualquer um dos seguintes:

   eu. Pelo menos 2 ciclos de terapia baseada em 7+3 ii. Pelo menos 1 ciclo de regime de indução contendo citarabina em dose alta ou intermediária iii. pelo menos 2 ciclos de terapia de baixa intensidade baseada em venetoclax (VEN), por exemplo, com agentes hipometilantes (HMA) ou baixa dose de Citarabina (LDAC) ou cladribina + LDAC iv. pelo menos 4 ciclos de terapia baseada em HMA com venetoclax

3. Pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD): diagnóstico de MDS e ≥ 10% de blastos de medula óssea com indicação de doença de alto risco definida como aqueles com doença resistente ou refratária a pelo menos um curso de terapia incluindo HMA administrado em regime convencional, com ou sem venetoclax ou outros agentes. A falha é definida como falha em obter uma resposta ou recaída após resposta anterior à terapia com HMA de acordo com os critérios modificados do IWG. Pacientes com recidiva após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) > 6 meses antes são elegíveis se tiverem se recuperado de todas as toxicidades relacionadas ao transplante e estiverem sem imunossupressão por pelo menos 6 semanas
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

5. Função adequada dos órgãos, incluindo função renal e hepática com base na última avaliação clínica realizada no período de triagem

   1. Depuração de creatinina ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault ou coleta de urina de 24 horas nos casos em que Cockroft-Gault não é confiável ou se preferido pelo médico) e não em diálise
   2. Alanina aminotransferase <3 x limite superior do normal (ULN)
   3. Aspartato aminotransferase <3 x o limite superior do normal (ULN)
   4. Bilirrubina total <2 x limite superior do normal (LSN) (exceto para pacientes com história conhecida ou suspeita de Síndrome de Gilbert, onde até 3x LSN é permitido)
   5. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) ≥45% por ecocardiografia (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA)
   6. Oxigenação de pulso ≥92% em ar ambiente
   7. Teste de tempo de protrombina (PTT), tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) <1,5 x LSN, a menos que em dose estável de anticoagulante para evento tromboembólico (pacientes com qualquer histórico de AVC tromboembólico; ou histórico ou Grau 2 (G2) ou maior hemorragia dentro de 60 dias são excluídos)
6. Resolução de eventos adversos (EAs) de qualquer terapia anticâncer sistêmica anterior, radioterapia ou cirurgia para Grau 1 ou basal (exceto alopecia G2 e neuropatia sensorial G2)
7. O transplante alogênico prévio de células-tronco é permitido, desde que o sujeito tenha se recuperado de todos os EAs, não haja doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) em andamento e o sujeito não esteja tomando nenhum medicamento imunossupressor para prevenir o GvHD
8. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade até 6 meses após a dose do tratamento do estudo
9. Os pacientes devem ter um potencial doador identificado e estratégia/plano de transplante antes do início do regime de linfodepleção para garantir a disponibilidade de células-tronco hematopoiéticas (HSCs) para possível transplante alogênico urgente de HSC (HSCT), se necessário para aplasia persistente da medula óssea sem evidência de leucemia residual . A tomada de decisão sobre o transplante seria uma discussão entre o sujeito e o investigador devido ao potencial de mortalidade relacionada ao tratamento e não é necessária
10. Disposto a cumprir e tolerar os procedimentos do estudo, incluindo acompanhamento de segurança de longo prazo com duração de até 15 anos
11. O produto de aférese do sujeito de células não mobilizadas é recebido e aceito para processamento celular pelo local de fabricação. NOTA: a aférese será aceita somente após todos os outros critérios de elegibilidade terem sido atendidos

Critério de exclusão:

1. Pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA)
2. Pacientes com envolvimento ativo do SNC. Os indivíduos podem ser liberados do envolvimento do SNC se não houver evidência de envolvimento do SNC por pelo menos 3 meses antes da inscrição
3. Hiperleucocitose (≥25.000 blastos/μL) ou doença rapidamente progressiva que, na estimativa do investigador e do patrocinador, comprometeria a capacidade de concluir a terapia do estudo. (Nota: os indivíduos podem estar recebendo ou podem receber hidroxiureia para manter ou controlar a hiperleucocitose)
4. Tratamento anterior com um gene em investigação ou terapia com receptor de antígeno quimérico (Nota: pode ser permitido após discussão com o Monitor Médico)
5. Tratamento anterior com uma terapia direcionada (ativador de células T ou ADC) contra o alvo para a proteína sparX específica no braço específico para inscrição
6. Uso de qualquer quimioterapia ou terapia direcionada anti-AML/MDS, exceto terapia com hidroxiureia, dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da data da leucaférese e uso de qualquer anticorpo monoclonal direcionado anti-AML/MDS dentro 28 dias antes da data da leucaférese
7. Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana ou pelo vírus da leucemia/linfoma de células T humanas tipo 1 (HTLV-1)
8. Uma hipersensibilidade conhecida ou alergia grave aos componentes do medicamento em estudo, incluindo dimetil sulfóxido (DMSO) e albumina sérica humana
9. Contra-indicação para ciclofosfamida ou fludarabina
10. O sujeito tem infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção sistêmica que exibe sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora, apesar do tratamento adequado

11. Doença intercorrente grave não controlada, incluindo:

    1. Doença cardiovascular
    2. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
    3. Angina instável, arritmia ou infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da triagem
    4. Disfunção pulmonar significativa
    5. Eventos tromboembólicos não controlados ou hemorragia grave recente
    6. Qualquer história de embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) dentro de 3 meses após a triagem. A dosagem terapêutica de anticoagulantes (por exemplo, varfarina, heparina de baixo peso molecular, inibidores do fator Xa) é permitida para história de TVP se houver mais de 3 meses a partir do momento da triagem) Nota: A trombose de linha central que não requer anticoagulação não será excluída e não exigirá uma janela de triagem de 3 meses
    7. Doença auto-imune

12. Soropositivo para e com evidência de infecção ativa por hepatite B ou C no momento da triagem

    1. Indivíduos com histórico de hepatite B, mas que receberam terapia antiviral e têm DNA viral não detectável por 6 meses são elegíveis
    2. Indivíduos soropositivos devido à vacina do vírus da hepatite B sem sinais ou infecção ativa são elegíveis
    3. Indivíduos que tiveram hepatite C, mas receberam terapia antiviral e não apresentam RNA viral detectável do vírus da hepatite C (HCV) por 6 meses são elegíveis
13. Qualquer sinal de patologia ativa do SNC dentro de 6 meses após a triagem, incluindo história de epilepsia, convulsão que requeira medicamentos anticonvulsivantes, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença cerebelar, doença de Parkinson, síndrome cerebral orgânica ou psicose. Hemorragia subaracnóidea ou sangramento do sistema nervoso central (SNC) dentro de 3 meses após a triagem
14. O sujeito tem tumores malignos ativos diferentes de AML/MDS que requer terapia antineoplásica ou radioterapia ativa no momento da triagem. A terapia de manutenção ou terapia hormonal para malignidade bem controlada é permitida
15. Mulheres que estão grávidas ou amamentando
16. Indivíduos com qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o indivíduo de participar do estudo (ou acesso total aos registros médicos) conforme escrito, incluindo acompanhamento, interpretação de dados ou colocar o indivíduo em risco inaceitável são excluídos