Badanie fazy I terapii komórkowych w leczeniu pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie AML lub MDS wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

1. 18 lat lub więcej

2. Ostra białaczka szpikowa (AML) Pacjenci: AML potwierdzona przez WHO (kryteria WHO AML 2016), inna niż APL, bez dostępnych standardowych opcji leczenia Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po 1 lub 2 liniach leczenia

   1. Nawrót: blasty w szpiku kostnym ≥ 5% po osiągnięciu całkowitej remisji (CR)/Całkowita remisja z niepełnym odzyskaniem morfologii krwi (CRi)/stan wolny od białaczki morfologicznej (MLFS)
   2. Oporny: nieosiągnięcie CR/CRi/MLFS z dowodem przetrwałej białaczki we krwi i/lub szpiku kostnym po którymkolwiek z poniższych:

   I. Co najmniej 2 cykle terapii opartej na systemie 7+3 ii. Co najmniej 1 cykl schematu indukcji zawierającego cytarabinę w dużych lub pośrednich dawkach iii. co najmniej 2 cykle terapii o niższej intensywności opartej na wenetoklaksie (VEN), np. lekami hipometylującymi (HMA) lub cytarabiną w małej dawce (LDAC) lub kladrybiną + LDAC iv. co najmniej 4 cykle terapii opartej na HMA z wenetoklaksem

3. Zespół mielodysplastyczny (MDS) Pacjenci: Rozpoznanie MDS i ≥ 10% blastów w szpiku kostnym ze wskazaniem na chorobę wysokiego ryzyka, zdefiniowaną jako choroba oporna lub oporna na co najmniej jeden kurs terapii, w tym HMA, podawana w schemacie konwencjonalnym, z wenetoklaksem lub bez lub innych agentów. Niepowodzenie definiuje się jako nieosiągnięcie odpowiedzi lub nawrót po uprzedniej odpowiedzi na terapię HMA zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami IWG. Pacjenci, u których nastąpił nawrót choroby po allogenicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) > 6 miesięcy wcześniej, kwalifikują się, jeśli wyleczyli się ze wszystkich toksyczności związanych z przeszczepem i nie stosują żadnej immunosupresji przez co najmniej 6 tygodni
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

5. Odpowiednia czynność narządów, w tym czynność nerek i wątroby, w oparciu o ostatnią ocenę kliniczną przeprowadzoną w okresie przesiewowym

   1. Klirens kreatyniny ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault lub 24-godzinna zbiórka moczu w przypadkach, w których Cockroft-Gault jest niewiarygodny lub jeśli tak woli lekarz), a nie podczas dializy
   2. Aminotransferaza alaninowa <3 x górna granica normy (GGN)
   3. Aminotransferaza asparaginianowa <3 x górna granica normy (GGN)
   4. Bilirubina całkowita <2 x górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z rozpoznaniem lub podejrzeniem zespołu Gilberta w wywiadzie, gdzie dopuszczalne jest stężenie do 3 x GGN)
   5. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥45% w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub wielobramkowej akwizycji (MUGA)
   6. Pulsacyjne natlenienie ≥92% na powietrzu pokojowym
   7. Test czasu protrombinowego (PTT), czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <1,5 x ULN, chyba że pacjent przyjmuje stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego w przypadku zdarzenia zakrzepowo-zatorowego (pacjenci z udarem zakrzepowo-zatorowym w wywiadzie lub wywiadem lub stopnia 2. (G2) lub większy krwotok w ciągu 60 dni jest wykluczony)
6. Ustąpienie zdarzeń niepożądanych (AE) z jakiejkolwiek wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, radioterapii lub zabiegu chirurgicznego do stopnia 1 lub do stanu wyjściowego (z wyjątkiem łysienia G2 i neuropatii czuciowej G2)
7. Dozwolony jest wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, pod warunkiem, że pacjent wyzdrowiał po wszystkich zdarzeniach niepożądanych, nie występuje choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) i pacjent nie przyjmuje żadnych leków immunosupresyjnych w celu zapobiegania GvHD
8. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń przez 6 miesięcy po przyjęciu dawki badanego leku
9. Pacjenci muszą mieć zidentyfikowanego potencjalnego dawcę i strategię/plan przeszczepu przed rozpoczęciem schematu limfodeplecji, aby zapewnić dostępność hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) do potencjalnego pilnego allogenicznego przeszczepu HSC (HSCT), jeśli jest to konieczne w przypadku przetrwałej aplazji szpiku kostnego bez objawów resztkowej białaczki . Podejmowanie decyzji o przeszczepie wymaga dyskusji między pacjentem a badaczem ze względu na potencjalną śmiertelność związaną z leczeniem i nie jest wymagane
10. Gotowość do przestrzegania i tolerowanie procedur badawczych, w tym długoterminowej obserwacji bezpieczeństwa trwającej do 15 lat
11. Produkt aferezy podmiotu z niezmobilizowanych komórek jest odbierany i akceptowany do przetwarzania komórek przez zakład produkcyjny. UWAGA: afereza zostanie zaakceptowana dopiero po spełnieniu wszystkich innych kryteriów kwalifikacyjnych

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową (APL)
2. Pacjenci z aktywnym zajęciem OUN. Pacjenci mogą zostać zwolnieni z zajęcia OUN, jeśli nie było dowodów na zajęcie OUN przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem
3. Hiperleukocytoza (≥25 000 blastów/μl) lub szybko postępująca choroba, która w ocenie badacza i sponsora może zagrozić możliwości ukończenia badanej terapii. (Uwaga: pacjenci mogą otrzymywać lub mogą otrzymywać hydroksymocznik w celu utrzymania lub kontrolowania hiperleukocytozy)
4. Wcześniejsze leczenie badanym genem lub chimerycznym receptorem antygenu (Uwaga: może być dozwolone po omówieniu z Monitorem Medycznym)
5. Wcześniejsze leczenie ukierunkowaną terapią (angażer limfocytów T lub ADC) przeciwko celowi dla określonego białka sparX w określonej grupie do włączenia
6. Stosowanie dowolnej chemioterapii lub terapii celowanej skierowanej przeciw AML/MDS, z wyjątkiem terapii hydroksymocznikiem, w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed datą leukaferezy oraz zastosowanie jakiegokolwiek przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciw AML/MDS w ciągu 28 dni przed datą leukaferezy
7. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności lub ludzkim wirusem białaczki/chłoniaka T-komórkowego typu 1 (HTLV-1)
8. Znana nadwrażliwość lub ciężka alergia na składniki badanego leku, w tym sulfotlenek dimetylu (DMSO) i albuminę surowicy ludzkiej
9. Przeciwwskazania do cyklofosfamidu lub fludarabiny
10. Pacjent ma ogólnoustrojową infekcję grzybiczą, bakteryjną, wirusową lub inną, która wykazuje ciągłe oznaki/objawy związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiedniego leczenia

11. Ciężka niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym:

    1. Choroba sercowo-naczyniowa
    2. Objawowa zastoinowa niewydolność serca
    3. Niestabilna dławica piersiowa, arytmia lub zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    4. Znaczna dysfunkcja płuc
    5. Niekontrolowane zdarzenia zakrzepowo-zatorowe lub niedawno przebyty ciężki krwotok
    6. Jakakolwiek historia zatorowości płucnej (PE) kiedykolwiek lub zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego. Terapeutyczne dawkowanie leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryny, heparyny drobnocząsteczkowej, inhibitorów czynnika Xa) jest dozwolone w przypadku DVT w wywiadzie, jeśli minęło więcej niż 3 miesiące od czasu badania przesiewowego). 3-miesięczne okno przesiewowe
    7. Choroby autoimmunologiczne

12. Seropozytywna i z dowodami aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C w czasie badania przesiewowego

    1. Pacjenci z zapaleniem wątroby typu B w wywiadzie, ale otrzymywali terapię przeciwwirusową i mają niewykrywalne wirusowe DNA przez 6 miesięcy, kwalifikują się
    2. Pacjenci seropozytywni z powodu szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B bez objawów lub aktywnej infekcji kwalifikują się
    3. Osoby, które chorowały na wirusowe zapalenie wątroby typu C, ale otrzymywały terapię przeciwwirusową i nie wykazują wykrywalnego RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) przez 6 miesięcy, kwalifikują się
13. Wszelkie oznaki aktywnej patologii OUN w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego, w tym padaczka w wywiadzie, napad padaczkowy wymagający leków przeciwdrgawkowych, niedowład, afazja, udar, ciężkie uszkodzenie mózgu, otępienie, choroba móżdżku, choroba Parkinsona, organiczny zespół mózgowy lub psychoza. Krwotok podpajęczynówkowy lub krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego
14. Pacjent ma aktywne nowotwory złośliwe inne niż AML/MDS, które wymagają aktywnej terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii w czasie badania przesiewowego. Dozwolona jest terapia podtrzymująca lub hormonoterapia dobrze kontrolowanego nowotworu
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
16. Osoby z jakimkolwiek istotnym stanem medycznym, nieprawidłowościami laboratoryjnymi lub chorobą psychiczną, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu (lub pełny dostęp do dokumentacji medycznej) zgodnie z zapisem, w tym kontynuację, interpretację danych lub narażanie uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, są wykluczone