Estudio de fase I de terapias celulares para el tratamiento de pacientes con LMA recidivante o refractaria o SMD de alto riesgo

Criterios de inclusión:

1. 18 años o más

2. Leucemia mieloide aguda (AML) Sujetos: AML confirmada por la OMS (WHO AML Criteria 2016), distinta de APL, sin opciones de tratamiento estándar disponibles Enfermedad recidivante o refractaria después de 1 o 2 líneas de terapia

   1. Recaída: blastos en la médula ósea ≥ 5 % después de lograr la remisión completa (CR)/remisión completa con recuperación incompleta del conteo sanguíneo (CRi)/estado libre de leucemia morfológica (MLFS)
   2. Refractario: Fracaso en lograr RC/CRi/MLFS con evidencia de persistencia de leucemia en sangre y/o médula ósea después de cualquiera de los siguientes:

   i. Al menos 2 ciclos de terapia basada en 7+3 ii. Al menos 1 ciclo de un régimen de inducción que contenga citarabina en dosis altas o intermedias iii. al menos 2 ciclos de terapia de baja intensidad basada en venetoclax (VEN), por ejemplo, con agentes hipometilantes (HMA), o dosis bajas de citarabina (LDAC) o cladribina+LDAC iv. al menos 4 ciclos de terapia basada en HMA con venetoclax

3. Síndrome mielodisplásico (MDS) Sujetos: Diagnóstico de MDS y ≥ 10 % de blastos en la médula ósea con indicación de enfermedad de alto riesgo definida como aquellos que tienen enfermedad resistente o refractaria a al menos un curso de terapia, incluido HMA administrado en régimen convencional, con o sin venetoclax u otros agentes. El fracaso se define como la imposibilidad de lograr una respuesta o la recaída después de una respuesta previa a la terapia HMA según los criterios IWG modificados. Los pacientes con recaída después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH) > 6 meses antes son elegibles si se han recuperado de todas las toxicidades relacionadas con el trasplante y no han recibido inmunosupresión durante al menos 6 semanas.
4. Estado de desempeño 0-1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)

5. Función adecuada de los órganos, incluida la función renal y hepática según la última evaluación clínica realizada dentro del período de selección.

   1. Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault o recolección de orina de 24 horas en casos en los que Cockroft-Gault no es confiable o si lo prefiere el médico) y no en diálisis
   2. Alanina aminotransferasa <3 veces el límite superior de lo normal (LSN)
   3. Aspartato aminotransferasa <3 veces el límite superior de lo normal (LSN)
   4. Bilirrubina total <2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (excepto en pacientes con antecedentes conocidos o sospechados de síndrome de Gilbert en los que se permite hasta 3 veces el LSN)
   5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥45% por ecocardiografía (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA)
   6. Pulso de oxigenación ≥92% con aire ambiente
   7. Prueba de tiempo de protrombina (PTT), tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) <1,5 x LSN, a menos que reciba una dosis estable de anticoagulante para eventos tromboembólicos (pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular tromboembólico; o antecedentes o Grado 2 (G2) o mayor hemorragia dentro de los 60 días se excluyen)
6. Resolución de eventos adversos (AA) de cualquier terapia anticancerígena sistémica previa, radioterapia o cirugía a Grado 1 o al inicio (excepto alopecia G2 y neuropatía sensorial G2)
7. Se permite el trasplante alogénico previo de células madre, siempre que el sujeto se haya recuperado de todos los EA, no haya una enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en curso y el sujeto no esté tomando ningún medicamento inmunosupresor para prevenir la EICH.
8. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos hasta 6 meses después de la dosis del tratamiento del estudio.
9. Los pacientes deben tener un donante potencial identificado y una estrategia/plan de trasplante antes del inicio del régimen de depleción de linfocitos para garantizar la disponibilidad de células madre hematopoyéticas (HSC) para un posible trasplante alogénico urgente de HSC (HSCT) si es necesario para la aplasia persistente de la médula ósea sin evidencia de leucemia residual . La toma de decisiones de trasplante sería una discusión entre el sujeto y el investigador debido a la posibilidad de mortalidad relacionada con el tratamiento y no es necesaria
10. Dispuesto a cumplir y capaz de tolerar los procedimientos del estudio, incluido el seguimiento de seguridad a largo plazo que dura hasta 15 años.
11. El sitio de fabricación recibe y acepta el producto de aféresis del sujeto de células no movilizadas para el procesamiento celular. NOTA: la aféresis se aceptará solo después de que se hayan cumplido todos los demás criterios de elegibilidad

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL)
2. Pacientes con afectación activa del SNC. Los sujetos pueden ser absueltos de compromiso del SNC si no ha habido evidencia de compromiso del SNC durante al menos 3 meses antes de la inscripción.
3. Hiperleucocitosis (≥25 000 blastos/μL) o enfermedad rápidamente progresiva que, según la estimación del investigador y el patrocinador, comprometería la capacidad para completar la terapia del estudio. (Nota: los sujetos pueden estar recibiendo o pueden recibir hidroxiurea para mantener o controlar la hiperleucocitosis)
4. Tratamiento previo con un gen en investigación o terapia con receptores de antígenos quiméricos (Nota: puede permitirse después de discutirlo con Medical Monitor)
5. Tratamiento previo con una terapia dirigida (activador de células T o ADC) contra el objetivo de la proteína sparX específica en el brazo específico para la inscripción
6. Uso de cualquier quimioterapia dirigida contra AML/MDS o terapia dirigida, excepto la terapia con hidroxiurea, dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la fecha de la leucaféresis y uso de cualquier anticuerpo monoclonal dirigido contra AML/MDS dentro de 28 días antes de la fecha de la leucoféresis
7. Infección conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana o el virus de la leucemia/linfoma de células T humanas tipo 1 (HTLV-1)
8. Hipersensibilidad conocida o alergia grave a los componentes del fármaco del estudio, incluidos el dimetilsulfóxido (DMSO) y la albúmina sérica humana.
9. Contraindicación de ciclofosfamida o fludarabina
10. El sujeto tiene una infección fúngica, bacteriana, viral u otra sistémica que muestra signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar del tratamiento adecuado

11. Enfermedad intercurrente grave no controlada que incluye:

    1. Enfermedad cardiovascular
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
    3. Angina inestable, arritmia o infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la selección
    4. Disfunción pulmonar significativa
    5. Eventos tromboembólicos no controlados o hemorragia grave reciente
    6. Cualquier antecedente de embolia pulmonar (EP) alguna vez o trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 3 meses previos a la selección. Se permite la dosificación terapéutica de anticoagulantes (p. ej., warfarina, heparina de bajo peso molecular, inhibidores del factor Xa) para antecedentes de TVP si hace más de 3 meses desde el momento de la selección) Nota: la trombosis de la vía central que no requiere anticoagulación no se excluirá y no requerirá una ventana de evaluación de 3 meses
    7. Enfermedad autoinmune

12. Seropositivo para y con evidencia de infección activa por hepatitis B o C en el momento de la selección

    1. Los sujetos con antecedentes de hepatitis B pero que han recibido terapia antiviral y tienen ADN viral no detectable durante 6 meses son elegibles
    2. Los sujetos seropositivos debido a la vacuna contra el virus de la hepatitis B sin signos o infección activa son elegibles
    3. Los sujetos que tenían hepatitis C pero que recibieron terapia antiviral y no muestran ARN viral del virus de la hepatitis C (VHC) detectable durante 6 meses son elegibles
13. Cualquier signo de patología activa del SNC dentro de los 6 meses posteriores a la selección, incluidos antecedentes de epilepsia, convulsiones que requieren medicamentos anticonvulsivos, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad cerebelosa, enfermedad de Parkinson, síndrome cerebral orgánico o psicosis. Hemorragia subaracnoidea o sangrado del sistema nervioso central (SNC) dentro de los 3 meses posteriores a la selección
14. El sujeto tiene tumores malignos activos distintos de AML/MDS que requieren antineoplásico activo o radioterapia en el momento de la selección. Se permite la terapia de mantenimiento o la terapia hormonal para malignidad bien controlada
15. Mujeres que están embarazadas o amamantando
16. Se excluyen los sujetos con cualquier afección médica significativa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto participe en el estudio (o el acceso completo a los registros médicos) tal como está escrito, incluido el seguimiento, la interpretación de datos o colocar al sujeto en un riesgo inaceptable.