Fase I undersøgelse af celleterapier til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær AML eller højrisiko MDS

Inklusionskriterier:

1. 18 år eller ældre

2. Akut myeloid leukæmi (AML) Forsøgspersoner: WHO-bekræftet AML (WHO AML Criteria 2016), bortset fra APL, uden tilgængelige standardbehandlingsmuligheder Tilbagefaldende eller refraktær sygdom efter 1 eller 2 behandlingslinjer

   1. Tilbagefald: Knoglemarvsblaster ≥ 5 % efter opnåelse af fuldstændig remission (CR)/komplet remission med ufuldstændig genopretning af blodtal (CRi)/morfologisk leukæmi-fri tilstand (MLFS)
   2. Refraktær: Manglende opnåelse af CR/CRi/MLFS med tegn på persistens leukæmi med blod og/eller knoglemarv efter et af følgende:

   jeg. Mindst 2 cyklusser af 7+3 baseret terapi ii. Mindst 1 cyklus af høj- eller mellemdosis cytarabinholdig induktionsregime iii. mindst 2 cyklusser af venetoclax (VEN)-baseret behandling med lavere intensitet, f.eks. med hypomethylerende midler (HMA), eller lavdosis Cytarabin (LDAC) eller cladribin+LDAC iv. mindst 4 cyklusser af HMA-baseret behandling med venetoclax

3. Myelodysplastisk syndrom (MDS) Personer: Diagnose af MDS og ≥ 10 % knoglemarvsblaster med indikation af højrisikosygdom defineret som dem, der har resistent eller refraktær sygdom over for mindst ét ​​behandlingsforløb, inklusive HMA givet ved konventionel regime, med eller uden venetoklax eller andre agenter. Fejl er defineret som manglende opnåelse af respons eller tilbagefald efter tidligere respons på HMA-terapi i henhold til de modificerede IWG-kriterier. Patenter, der får tilbagefald efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) >6 måneder før, er berettigede, hvis de er kommet sig over alle transplantationsrelaterede toksiciteter og er ude af immunsuppression i mindst 6 uger
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1

5. Tilstrækkelig organfunktion, herunder nyre- og leverfunktion baseret på sidste kliniske vurdering udført inden for screeningsperioden

   1. Kreatininclearance ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault eller 24-timers urinopsamling i tilfælde, hvor Cockroft-Gault er upålidelig eller hvis det foretrækkes af lægen) og ikke i dialyse
   2. Alaninaminotransferase <3 x øvre normalgrænse (ULN)
   3. Aspartataminotransferase <3 x den øvre normalgrænse (ULN)
   4. Total bilirubin <2 x øvre normalgrænse (ULN) (bortset fra patienter med kendt eller mistænkt historie med Gilberts syndrom, hvor op til 3x ULN er tilladt)
   5. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥45 % ved ekkokardiografi (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning
   6. Pulsiltning ≥92 % på rumluft
   7. Protrombintidstest (PTT), protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) <1,5 x ULN, medmindre på en stabil dosis af antikoagulant for tromboembolisk hændelse (patienter med nogen historie med tromboembolisk slagtilfælde; eller historie eller grad 2 (G2) eller større blødning inden for 60 dage er udelukket)
6. Resolution af uønskede hændelser (AE'er) fra enhver tidligere systemisk anticancerterapi, strålebehandling eller operation til grad 1 eller baseline (undtagen G2 alopeci og G2 sensorisk neuropati)
7. Forudgående allogen stamcelletransplantation er tilladt, forudsat at forsøgspersonen er kommet sig fra alle AE'er, der ikke er nogen igangværende graft-versus-host-sygdom (GvHD), og forsøgspersonen ikke tager nogen immunsuppressiv medicin for at forhindre GvHD
8. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder indtil 6 måneder efter dosis af undersøgelsesbehandlingen
9. Patienter skal have en identificeret potentiel donor- og transplantationsstrategi/-plan før påbegyndelse af lymfodepletionsregimen for at sikre tilgængelighed af hæmatopoeitiske stamceller (HSC'er) til potentiel presserende allogen HSC-transplantation (HSCT), hvis det er nødvendigt for vedvarende knoglemarvsaplasi uden tegn på resterende leukæmi . Transplantationsbeslutningstagning ville være en diskussion mellem forsøgsperson og investigator på grund af potentialet for behandlingsrelateret dødelighed og er ikke påkrævet
10. Villig til at overholde og i stand til at tolerere undersøgelsesprocedurer, herunder langsigtet sikkerhedsopfølgning, der varer op til 15 år
11. Forsøgspersonens afereseprodukt fra ikke-mobiliserede celler modtages og accepteres til cellebehandling efter fremstillingssted. BEMÆRK: aferese accepteres først, når alle andre berettigelseskriterier er opfyldt

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med akut promyelocytisk leukæmi (APL)
2. Patienter med aktiv CNS involvering. Forsøgspersoner kan renses for CNS-involvering, hvis der ikke har været tegn på CNS-involvering i mindst 3 måneder før tilmelding
3. Hyperleukocytose (≥25.000 blaster/μL) eller hurtigt fremadskridende sygdom, der efter investigator og sponsor ville kompromittere evnen til at fuldføre undersøgelsesterapi. (Bemærk: Forsøgspersoner kan modtage eller kan modtage hydroxyurinstof for at opretholde eller kontrollere hyperleukocytose)
4. Tidligere behandling med et undersøgelsesgen eller kimærisk antigenreceptorterapi (Bemærk: Kan tillades efter drøftelse med Medical Monitor)
5. Tidligere behandling med en rettet terapi (T-celle engager eller ADC) mod målet for det specifikke sparX-protein i den specifikke arm til indskrivning
6. Brug af enhver anti-AML/MDS-styret kemoterapi eller målrettet terapi, undtagen hydroxyurinstofterapi, inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før datoen for leukaferese og brug af ethvert anti-AML/MDS-rettet monoklonalt antistof inden for 28 dage før datoen for leukaferese
7. Kendt infektion med Human Immunodeficiency Virus eller Human T-Cell leukæmi/lymfomvirus type 1 (HTLV-1)
8. En kendt overfølsomhed eller alvorlig allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter, herunder dimethylsulfoxid (DMSO) og humant serumalbumin
9. Kontraindikation til cyclophosphamid eller fludarabin
10. Forsøgsperson har systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende behandling

11. Alvorlig ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder:

    1. Kardiovaskulær sygdom
    2. Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
    3. Ustabil angina, arytmi eller myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før screening
    4. Betydelig pulmonal dysfunktion
    5. Ukontrollerede tromboemboliske hændelser eller nylig alvorlig blødning
    6. Enhver historie med lungeemboli (PE) nogensinde eller dyb venetrombose (DVT) inden for 3 måneder efter screening. Terapeutisk dosering af antikoagulantia (f.eks. warfarin, lavmolekylær heparin, faktor Xa-hæmmere) er tilladt for DVT i anamnesen, hvis der er mere end 3 måneder fra tidspunktet for screening) Bemærk: Centrallinjetrombose, der ikke kræver antikoagulering, vil ikke blive udelukket og vil ikke kræve et 3-måneders screeningsvindue
    7. Autoimmun sygdom

12. Seropositiv for og med tegn på aktiv hepatitis B- eller C-infektion på tidspunktet for screening

    1. Personer med hepatitis B i anamnesen, men som har modtaget antiviral behandling og har ikke-detekterbart viralt DNA i 6 måneder er kvalificerede
    2. Personer, der er seropositive på grund af hepatitis B-virusvaccine uden tegn eller aktiv infektion, er kvalificerede
    3. Forsøgspersoner, der havde hepatitis C, men har modtaget antiviral behandling og ikke viser noget påvisbart hepatitis C-virus (HCV) viralt RNA i 6 måneder, er kvalificerede
13. Ethvert tegn på aktiv CNS-patologi inden for 6 måneder efter screening, inklusive epilepsi i anamnesen, anfald, der kræver anti-anfaldsmedicin, pareser, afasi, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, cerebellar sygdom, Parkinsons sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose. Subarachnoid blødning eller blødning fra centralnervesystemet (CNS) inden for 3 måneder efter screening
14. Forsøgspersonen har andre aktive maligne tumorer end AML/MDS, som kræver aktiv antineoplastisk eller strålebehandling på screeningstidspunktet. Vedligeholdelsesterapi eller hormonbehandling til velkontrolleret malignitet er tilladt
15. Kvinder, der er gravide eller ammer
16. Forsøgspersoner med enhver væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen (eller fuld adgang til medicinske journaler) som skrevet, inklusive opfølgning, fortolkning af data eller placere forsøgspersonen i uacceptabel risiko, er udelukket