Фаза I исследования клеточной терапии для лечения пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ или МДС высокого риска

Критерии включения:

1. 18 лет и старше

2. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) Субъекты: подтвержденный ВОЗ ОМЛ (WHO AML Criteria 2016), кроме ОПЛ, при отсутствии стандартных вариантов лечения Рецидив или рефрактерное заболевание после 1 или 2 линий терапии

   1. Рецидив: бласты костного мозга ≥ 5% после достижения полной ремиссии (CR)/полная ремиссия с неполным восстановлением анализа крови (CRi)/морфологическое отсутствие лейкемии (MLFS)
   2. Рефрактерный: Недостижение CR/CRi/MLFS с признаками персистирующего лейкоза в крови и/или костном мозге после любого из следующего:

   я. Не менее 2 циклов терапии на основе 7+3 ii. Не менее 1 цикла введения цитарабина в высоких или средних дозах по схеме индукции iii. не менее 2 циклов низкоинтенсивной терапии на основе венетоклакса (VEN), например, с гипометилирующими агентами (HMA) или низкими дозами цитарабина (LDAC) или кладрибин+LDAC iv. не менее 4 циклов терапии на основе ГМА с венетоклаксом

3. Миелодиспластический синдром (МДС) Субъекты: диагноз МДС и ≥ 10% бластов костного мозга с указанием на заболевание высокого риска, определяемое как пациенты с резистентным или рефрактерным заболеванием по крайней мере к одному курсу терапии, включая НМА, проводимую по стандартной схеме, с венетоклаксом или без него. или другие агенты. Неудача определяется как неспособность достичь ответа или рецидив после предшествующего ответа на терапию HMA в соответствии с модифицированными критериями IWG. Пациенты с рецидивом после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) > 6 месяцев назад имеют право на участие, если они оправились от всех токсических эффектов, связанных с трансплантацией, и отказались от любой иммуносупрессии в течение как минимум 6 недель.
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1

5. Адекватная функция органов, включая функцию почек и печени, на основании последней клинической оценки, проведенной в период скрининга.

   1. Клиренс креатинина ≥50 мл/мин (Кокрофт-Голт или 24-часовой сбор мочи в случаях, когда метод Кокрофта-Голта ненадежен или если это предпочтет врач) и не на диализе
   2. Аланинаминотрансфераза <3 x верхняя граница нормы (ВГН)
   3. Аспартатаминотрансфераза <3 x верхняя граница нормы (ВГН)
   4. Общий билирубин <в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (за исключением пациентов с известным или подозреваемым синдромом Жильбера в анамнезе, где допускается превышение ВГН до 3-х раз)
   5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥45% по данным эхокардиографии (ЭХО) или сканирования с множественным входом (MUGA)
   6. Импульсная оксигенация ≥92% на комнатном воздухе
   7. Тест протромбинового времени (PTT), протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) <1,5 x ULN, за исключением случаев, когда пациенты получают стабильную дозу антикоагулянта при тромбоэмболическом событии (пациенты с любым тромбоэмболическим инсультом в анамнезе; или в анамнезе, или со степенью 2). (G2) кровотечение или более сильное кровотечение в течение 60 дней исключено)
6. Разрешение нежелательных явлений (НЯ) от любой предшествующей системной противоопухолевой терапии, лучевой терапии или хирургического вмешательства до степени 1 или исходного уровня (за исключением алопеции G2 и сенсорной невропатии G2)
7. Предварительная аллогенная трансплантация стволовых клеток разрешена при условии, что субъект выздоровел от всех НЯ, у него нет продолжающейся болезни «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и субъект не принимает какие-либо иммунодепрессанты для предотвращения РТПХ.
8. Мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контроля над рождаемостью в течение 6 месяцев после введения дозы исследуемого препарата.
9. Пациенты должны иметь идентифицированного потенциального донора и стратегию/план трансплантации до начала режима лимфодеплеции, чтобы обеспечить наличие гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) для потенциальной срочной аллогенной трансплантации ГСК (ТГСК), если это необходимо для персистирующей аплазии костного мозга без признаков остаточного лейкоза. . Принятие решения о пересадке будет обсуждаться между субъектом и исследователем из-за потенциальной смертности, связанной с лечением, и не требуется.
10. Желание соблюдать и быть в состоянии терпеть процедуры исследования, включая долгосрочное наблюдение за безопасностью, длящееся до 15 лет
11. Продукт афереза ​​субъекта из немобилизованных клеток получен и принят на производственную площадку для обработки клеток. ПРИМЕЧАНИЕ: аферез будет принят только после того, как будут соблюдены все остальные критерии приемлемости.

Критерий исключения:

1. Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ)
2. Пациенты с активным поражением ЦНС. Субъекты могут быть очищены от поражения ЦНС, если не было доказательств поражения ЦНС в течение как минимум 3 месяцев до регистрации.
3. Гиперлейкоцитоз (≥25 000 бластов/мкл) или быстро прогрессирующее заболевание, которое, по оценке исследователя и спонсора, может поставить под угрозу возможность завершения исследуемой терапии. (Примечание: субъекты могут получать или могут получать гидроксимочевину для поддержания или контроля гиперлейкоцитоза)
4. Предшествующее лечение исследуемым геном или терапией химерным антигенным рецептором (Примечание: может быть разрешено после обсуждения с Medical Monitor)
5. Предшествующее лечение направленной терапией (активатор Т-клеток или ADC) против мишени для конкретного белка sparX в конкретной группе для включения
6. Использование любой направленной против ОМЛ/МДС химиотерапии или таргетной терапии, за исключением терапии гидроксимочевиной, в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до даты лейкафереза ​​и использование любого направленного против ОМЛ/МДС моноклонального антитела в течение 28 дней до даты лейкафереза
7. Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека или вирусом Т-клеточного лейкоза/лимфомы человека типа 1 (HTLV-1)
8. Известная гиперчувствительность или сильная аллергия на компоненты исследуемого препарата, включая диметилсульфоксид (ДМСО) и сывороточный альбумин человека.
9. Противопоказания к циклофосфамиду или флударабину
10. Субъект имеет системную грибковую, бактериальную, вирусную или другую инфекцию, которая демонстрирует постоянные признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующее лечение.

11. Тяжелые неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая:

    1. Сердечно-сосудистые заболевания
    2. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
    3. Нестабильная стенокардия, аритмия или инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до скрининга
    4. Значительная легочная дисфункция
    5. Неконтролируемые тромбоэмболические явления или недавнее тяжелое кровотечение
    6. Любая история легочной эмболии (ТЭЛА) или тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение 3 месяцев после скрининга. Терапевтические дозы антикоагулянтов (например, варфарин, низкомолекулярный гепарин, ингибиторы фактора Ха) разрешены при наличии ТГВ в анамнезе, если с момента скрининга прошло более 3 месяцев. 3-месячное скрининговое окно
    7. Аутоиммунное заболевание

12. Серопозитивный и с признаками активной инфекции гепатита В или С на момент скрининга

    1. Субъекты с гепатитом В в анамнезе, но получившие противовирусную терапию и имеющие неопределяемую вирусную ДНК в течение 6 месяцев, имеют право на участие.
    2. Субъекты, серопозитивные из-за вакцины против вируса гепатита В, без признаков или активной инфекции, подходят.
    3. Субъекты, у которых был гепатит С, но которые получали противовирусную терапию и у которых не обнаруживается вирусная РНК вируса гепатита С (ВГС) в течение 6 месяцев, имеют право на участие.
13. Любые признаки активной патологии ЦНС в течение 6 месяцев после скрининга, включая эпилепсию в анамнезе, судороги, требующие противосудорожных препаратов, парез, афазию, инсульт, тяжелую черепно-мозговую травму, деменцию, мозжечковую болезнь, болезнь Паркинсона, органический мозговой синдром или психоз. Субарахноидальное кровоизлияние или кровотечение в центральной нервной системе (ЦНС) в течение 3 месяцев после скрининга
14. Субъект имеет активные злокачественные опухоли, отличные от ОМЛ/МДС, которые требуют активной противоопухолевой или лучевой терапии во время скрининга. Допускается поддерживающая терапия или гормональная терапия при хорошо контролируемом злокачественном новообразовании.
15. Женщины, которые беременны или кормят грудью
16. Субъекты с любым серьезным заболеванием, лабораторными отклонениями или психическим заболеванием, которые не позволяют субъекту участвовать в исследовании (или иметь полный доступ к медицинским записям), как написано, включая последующее наблюдение, интерпретацию данных или подвергнуть субъекта неприемлемому риску.