Fáze I studie buněčných terapií pro léčbu pacientů s relapsující nebo refrakterní AML nebo vysoce rizikovým MDS

Kritéria pro zařazení:

1. 18 let nebo starší

2. Akutní myeloidní leukémie (AML) Subjekty: AML potvrzená WHO (WHO AML Criteria 2016), jiná než APL, bez dostupných standardních možností léčby Recidivující nebo refrakterní onemocnění po 1 nebo 2 liniích terapie

   1. Relaps: blasty v kostní dřeni ≥ 5 % po dosažení kompletní remise (CR)/kompletní remise s neúplným obnovením krevního obrazu (CRi)/stav bez morfologické leukémie (MLFS)
   2. Refrakterní: Nedosažení CR/CRi/MLFS se známkami perzistentní leukémie v krvi a/nebo kostní dřeni po kterémkoli z následujících:

   i. Alespoň 2 cykly terapie založené na 7+3 ii. Alespoň 1 cyklus indukčního režimu s vysokou nebo střední dávkou cytarabinu iii. alespoň 2 cykly terapie s nižší intenzitou na bázi venetoklaxu (VEN), např. hypomethylačními činidly (HMA) nebo nízkodávkovaným cytarabinem (LDAC) nebo kladribinem+LDAC iv. alespoň 4 cykly terapie na bázi HMA s venetoklaxem

3. Myelodysplastický syndrom (MDS) Subjekty: Diagnóza MDS a ≥ 10 % blastů v kostní dřeni s indikací vysoce rizikového onemocnění definovaného jako pacienti s rezistentním nebo refrakterním onemocněním na alespoň jeden cyklus terapie včetně HMA podávaného v konvenčním režimu, s venetoklaxem nebo bez něj nebo jiných agentů. Selhání je definováno jako selhání v dosažení odpovědi nebo relaps po předchozí odpovědi na terapii HMA podle modifikovaných kritérií IWG. Patenty, u nichž došlo k relapsu po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) > 6 měsíců před, jsou způsobilé, pokud se zotavily ze všech toxicit souvisejících s transplantací a nemají imunosupresi po dobu alespoň 6 týdnů
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

5. Přiměřená funkce orgánů, včetně funkce ledvin a jater na základě posledního klinického hodnocení provedeného během období screeningu

   1. Clearance kreatininu ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault nebo 24hodinový sběr moči v případech, kdy je Cockroft-Gault nespolehlivý nebo pokud to preferuje lékař) a ne na dialýze
   2. Alaninaminotransferáza <3x horní hranice normálu (ULN)
   3. Aspartátaminotransferáza <3x horní hranice normálu (ULN)
   4. Celkový bilirubin < 2 x horní hranice normy (ULN) (kromě pacientů se známou nebo suspektní anamnézou Gilbertova syndromu, kde je povoleno až 3 x ULN)
   5. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % podle echokardiografického (ECHO) nebo multigovaného snímání (MUGA)
   6. Pulzní oxygenace ≥92 % na vzduchu v místnosti
   7. Test protrombinového času (PTT), protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <1,5 x ULN, pokud nejsou na stabilní dávce antikoagulancia pro tromboembolickou příhodu (pacienti s jakoukoli anamnézou tromboembolické cévní mozkové příhody; nebo anamnézou nebo 2. stupně (G2) nebo větší krvácení do 60 dnů jsou vyloučeny)
6. Řešení nežádoucích příhod (AE) z jakékoli předchozí systémové protinádorové terapie, radioterapie nebo chirurgického zákroku na stupeň 1 nebo výchozí stav (kromě alopecie G2 a senzorické neuropatie G2)
7. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk je povolena za předpokladu, že se subjekt zotavil ze všech AE, neprobíhá žádná choroba štěpu proti hostiteli (GvHD) a subjekt neužívá žádné imunosupresivní léky k prevenci GvHD.
8. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po dobu 6 měsíců po dávce studijní léčby
9. Pacienti musí mít před zahájením režimu lymfodeplece identifikovaného potenciálního dárce a transplantační strategii/plán, aby byla zajištěna dostupnost hematopoetických kmenových buněk (HSC) pro potenciální urgentní alogenní transplantaci HSC (HSCT), pokud je to nutné pro přetrvávající aplazii kostní dřeně bez známek reziduální leukémie . Rozhodování o transplantaci by bylo diskuzí mezi subjektem a zkoušejícím kvůli možné úmrtnosti související s léčbou a není vyžadováno
10. Ochota dodržovat a tolerovat studijní postupy, včetně dlouhodobého bezpečnostního sledování trvajícího až 15 let
11. Produkt aferézy subjektu z nemobilizovaných buněk je přijat a přijat pro zpracování buněk výrobním místem. POZNÁMKA: Aferéza bude přijata pouze po splnění všech ostatních kritérií způsobilosti

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s akutní promyelocytární leukémií (APL)
2. Pacienti s aktivním postižením CNS. Subjekty mohou být zbaveny postižení CNS, pokud nebyly žádné známky postižení CNS po dobu alespoň 3 měsíců před zařazením
3. Hyperleukocytóza (≥25 000 blastů/μl) nebo rychle progredující onemocnění, které by podle odhadu zkoušejícího a sponzora ohrozilo schopnost dokončit studijní terapii. (Poznámka: Subjekty mohou dostávat nebo mohou dostávat hydroxymočovinu k udržení nebo kontrole hyperleukocytózy)
4. Předchozí léčba testovaným genem nebo terapií chimérickým antigenním receptorem (Poznámka: Může být povoleno po projednání s Medical Monitor)
5. Předchozí léčba cílenou terapií (zapojení T-buněk nebo ADC) proti cíli pro specifický protein sparX ve specifickém rameni pro zařazení
6. Použití jakékoli anti-AML/MDS řízené chemoterapie nebo cílené terapie, s výjimkou terapie hydroxyureou, během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před datem leukaferézy a použití jakékoli anti-AML/MDS řízené monoklonální protilátky během 28 dní před datem leukaferézy
7. Známá infekce virem lidské imunodeficience nebo lidským T-buněčným leukemickým/lymfomovým virem typu 1 (HTLV-1)
8. Známá přecitlivělost nebo závažná alergie na složky studovaného léku včetně dimethylsulfoxidu (DMSO) a lidského sérového albuminu
9. Kontraindikace cyklofosfamidu nebo fludarabinu
10. Subjekt má systémovou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekci, která vykazuje přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí, aniž by došlo ke zlepšení navzdory vhodné léčbě

11. Těžká nekontrolovaná interkurentní onemocnění, včetně:

    1. Kardiovaskulární onemocnění
    2. Symptomatické městnavé srdeční selhání
    3. Nestabilní angina pectoris, arytmie nebo infarkt myokardu (MI) během 6 měsíců před screeningem
    4. Významná plicní dysfunkce
    5. Nekontrolované tromboembolické příhody nebo nedávné těžké krvácení
    6. Jakákoli anamnéza plicní embolie (PE) nebo hluboké žilní trombózy (DVT) během 3 měsíců od screeningu. Terapeutické dávkování antikoagulancií (např. warfarin, nízkomolekulární heparin, inhibitory faktoru Xa) je povoleno pro DVT v anamnéze, pokud je delší než 3 měsíce od doby screeningu) Poznámka: Centrální trombóza nevyžadující antikoagulaci nebude vyloučena a nebude vyžadovat 3měsíční screeningové okno
    7. Autoimunitní onemocnění

12. Séropozitivní na a s průkazem aktivní infekce hepatitidy B nebo C v době screeningu

    1. Subjekty s anamnézou hepatitidy B, ale podstoupily antivirovou léčbu a mají nedetekovatelnou virovou DNA po dobu 6 měsíců, jsou způsobilí
    2. Subjekty séropozitivní kvůli vakcíně proti viru hepatitidy B bez známek nebo aktivní infekce jsou způsobilé
    3. Subjekty, které měly hepatitidu C, ale dostaly antivirovou terapii a nevykazovaly žádnou detekovatelnou virovou RNA viru hepatitidy C (HCV) po dobu 6 měsíců, jsou způsobilí
13. Jakékoli známky aktivní patologie CNS během 6 měsíců od screeningu včetně anamnézy epilepsie, záchvatu vyžadujícího léky proti záchvatům, parézy, afázie, mrtvice, těžkého poranění mozku, demence, cerebelárního onemocnění, Parkinsonovy choroby, organického mozkového syndromu nebo psychózy. Subarachnoidální krvácení nebo krvácení do centrálního nervového systému (CNS) do 3 měsíců od screeningu
14. Subjekt má aktivní maligní nádory jiné než AML/MDS, které vyžadují aktivní antineoplastickou nebo radiační terapii v době screeningu. U dobře kontrolované malignity je povolena udržovací terapie nebo hormonální terapie
15. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
16. Subjekty s jakýmkoliv závažným zdravotním stavem, laboratorní abnormalitou nebo psychiatrickým onemocněním, které by subjektu bránilo v účasti na studii (nebo v plném přístupu k lékařským záznamům), jak je uvedeno v písemné formě, včetně sledování, interpretace údajů nebo vystavení subjektu nepřijatelnému riziku, jsou vyloučeni.