Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Tester kombinasjonen av to anti-kreftmedisiner, Peposertib (M3814) og M1774 for avanserte solide svulster

21. august 2026 oppdatert av: National Cancer Institute (NCI)

En molekylært drevet fase 1b doseeskalering og doseutvidelsesstudie av DNA-PK-hemmeren Peposertib (M3814) i kombinasjon med ATR-hemmeren M1774

Denne fase I-studien tester sikkerhet, bivirkninger og beste dose av peposertib (M3814) i kombinasjon med tuvusertib (M1774) ved behandling av pasienter med solide svulster som har spredt seg til andre steder i kroppen (avansert). Peposertib- og tuvusertib-celler ved å blokkere noen av enzymene som trengs for cellevekst.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

PRIMÆRE MÅL:

I. For å bestemme sikkerheten og toleransen til peposertib (M3814) i kombinasjon med M1774. (DOSEEKALERING OG EKSPANSJONKOHORT) II. For å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) og anbefalt fase 2-dose (RP2D) av kombinasjonen av peposertib (M3814) og M1774. (DOSEEKALERINGKOHORT)

SEKUNDÆRE MÅL:

I. For å observere og registrere antitumoraktivitet. II. For å bestemme de farmakokinetiske (PK) profilene til peposertib (M3814) og M1774 når de administreres i kombinasjon.

UNDERSØKENDE MÅL:

I. Å utforske sammenhenger mellom farmakodynamiske (PD) og prediktive biomarkører (gammaH2AX, fosfo-KAP1 og fosfo-RPA) med kliniske utfall.

II. For å utforske korrelasjoner mellom baseline genomiske endringer av ataksi-telangiectasia mutert (ATM) eller markører for replikativt stress, ATM-uttrykk ved immunhistokjemi (IHC), RAD5' foci-dannelse med kliniske utfall.

III. For å bestemme beregninger for antikreftaktivitet, inkludert objektiv responsrate (ORR) og progresjonsfri overlevelse (PFS).

OVERSIKT: Dette er en doseøkningsstudie av peposertib og tuvusertib, etterfulgt av en doseøkningsstudie.

Pasienter får peposertib oralt (PO) i kombinasjon med tuvusertib PO i studien. Pasienter gjennomgår tumorbiopsi og blodprøvetaking under screening og under studie. Pasienter gjennomgår også positronemisjonstomografi (PET), computertomografi (CT) og magnetisk resonanstomografi (MRI) gjennom hele forsøket.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

66

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • Rekruttering
        • National Cancer Institute Developmental Therapeutics Clinic
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 800-411-1222
        • Hovedetterforsker:
          • A P. Chen
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • National Institutes of Health Clinical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02114
        • Rekruttering
        • Massachusetts General Hospital Cancer Center
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 877-726-5130
        • Hovedetterforsker:
          • Gregory M. Cote
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Rekruttering
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • Ta kontakt med:
          • Site Public Contact
          • Telefonnummer: 877-442-3324
        • Hovedetterforsker:
          • Candace L. Haddox
    • New York
      • Mineola, New York, Forente stater, 11501
        • Rekruttering
        • NYU Langone Hospital - Long Island
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Nancy Chan
      • New York, New York, Forente stater, 10016
        • Rekruttering
        • Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Nancy Chan
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Forente stater, 43210
        • Rekruttering
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Gabriel R. Tinoco Suarez

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Pasienter må ha histologisk bekreftet solid malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for.
  • For doseøknings- og doseekspansjonsfasene må pasienter ha genomisk bevis for inaktiverende ATM-mutasjoner, amplifikasjon av MYC, mutasjon av FBXW7, CCNE1-amplifikasjon, SWI/SNF-medlemsmutasjon (ARID1A, PBRM1, SMARCA4, ARID2, ARID1b, SMARCA2, SS) , og ATRX/DAXX. Andre SWI/SNF-mutasjoner kan vurderes etter diskusjon med hovedforsker (PI).
  • Progresjon på minst én tidligere standardbehandling.
  • Alder >= 18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av peposertib (M3814) i kombinasjon med M1774 hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
  • Forventet levealder > 3 måneder.
  • Eastern cooperative oncology group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%).
  • Målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1 (RECIST) 1.1 ikke-målbar sykdom tillatt for doseeskaleringsdelen).
  • Hemoglobin >= 9 g/dL.
  • Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL.
  • Blodplater >= 1000 000/mcL.
  • Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN).
  • Asparat aminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) =< 3 × institusjonell ULN eller =< 5,0X ULN hvis levermetastaser er tilstede.
  • Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^.
  • Pasienter som er infisert med humant immunsviktvirus (HIV) på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien. Antiretrovirale midler må vurderes for potensielle legemiddelinteraksjoner per ekskludering.
  • For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
  • Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
  • Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
  • Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre.
  • Kan svelge hele kapsler eller tabletter.
  • Villig til å gjennomgå parede biopsier (ekspansjonsarm).

  • Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

    • Kvinnelige pasienter i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien gjennom 6 måneder etter siste dose med studiemedisin.
    • Mannlige pasienter med reproduksjonspotensial må godta å unngå å impregnere en partner mens de får studiemedisin og i 3 måneder etter siste dose studiemedisin ved å følge adekvate prevensjonsmetoder.
    • Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for pasienten.
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være valgbare.

Ekskluderingskriterier:

  • Pasienter som har mottatt immunterapi innen 21 dager etter syklus 1 dag 1.
  • Pasienter som har mottatt terapeutisk strålebehandling innen 21 dager, eller palliativ strålebehandling innen 7 dager, av syklus 1 dag 1.
  • Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 21 dager etter syklus 1 dag 1.
  • Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia, kontrollert endokrin toksisitet (f.eks. hypotyreose) og kutan toksisitet som vil være tillatt ved grad 2 .
  • Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
  • Pasienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar sentralnervesystem (CNS) spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av den første behandlingssyklusen.
  • Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som peposertib (M3814) og M1774.

  • Pasienter som ikke kan seponere samtidig medisinering eller urtetilskudd som er sterke hemmere eller sterke indusere av cytokrom P450 (CYP) isoenzymer CYP3A4/5, CYP2C19 og CYP2C9. Samtidig bruk av CYP3A4/5-substrater med en smal terapeutisk indeks er også utelukket. Pasienter kan rådføre seg med studielegen for å avgjøre om alternative medisiner kan brukes. Følgende kategorier av medisiner og urtetilskudd må seponeres i minst den angitte tidsperioden før pasienten kan behandles:

    • Sterke induktorer av CYP3A4/5, CYP2C19 og CYP2C9: >= 3 uker før studiebehandling.
    • Sterke hemmere av CYP3A4/5, CYP2C19 og CYP2C9: >= 1 uke før studiebehandling.
    • Substrater av CYP3A4/5 med en smal terapeutisk indeks: >= 1 dag før studiebehandling.
  • Pasienter som ikke kan seponere protonpumpehemmere (PPI). H-2-reseptorantagonist bør holdes i løpet av de 2 ukene med samtidig dosering med M1774. Det er ingen H-2-reseptorantagonistbegrensning i friukene uten M1774/peposertib (M3814) dosering.
  • Pasienter som fikk hematopoetisk vekstfaktor (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor, erytropoietin) innen 14 dager før den første dosen av studieintervensjon.
  • Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller kroniske drener.
  • Gravide kvinner og kvinner som ammer er ekskludert fra denne studien fordi effekten av studiemedikamentene på det utviklende fosteret er ukjent.
  • Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet som vurderes av den behandlende etterforskeren, kan inkluderes med godkjenning fra sponsor-etterforskeren.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Treatment (peposertib, tuvusertib)
Patients receive peposertib PO QD or BID daily on days 2-14 of cycle 1 and days 1-14 of subsequent cycles in combination with tuvusertib PO QD daily on days 1-14 of each cycle. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression, pregnancy, non-compliance, unacceptable toxicity, termination of the study or the study drug is no longer available. Patients also undergo tumor biopsy, blood sample collection, PET, CT, and MRI throughout the study.
Fremgangsmåte: Magnetisk resonansavbildning
Gjennomgå MR
Andre navn:
  • MR
  • Magnetisk resonans
  • Magnetic Resonance Imaging Scan
  • Medisinsk bildebehandling, magnetisk resonans / kjernemagnetisk resonans
  • MR Imaging
  • MR-skanning
  • NMR-avbildning
  • NMRI
  • Kjernemagnetisk resonansavbildning
  • Magnetisk resonanstomografi (MR)
  • sMRI
  • Magnetisk resonansavbildning (prosedyre)
  • MR-er
  • Strukturell MR
Fremgangsmåte: Computertomografi
Gjennomgå CT
Andre navn:
  • CT
  • KATT
  • CAT-skanning
  • Beregnet aksial tomografi
  • Datastyrt aksialtomografi
  • Datastyrt tomografi
  • CT skann
  • tomografi
  • Datastyrt aksial tomografi (prosedyre)
  • Datastyrt tomografi (CT) skanning
  • Diagnostisk CAT -skanning
  • Diagnostisk CAT -skannertype
Fremgangsmåte: Bioprøvesamling
Gjennomgå blodprøvetaking
Andre navn:
  • Biologisk prøvesamling
  • Bioprøve samlet
  • Prøvesamling
Fremgangsmåte: Positron-utslippstomografi
Gjennomgå PET
Andre navn:
  • Medisinsk bildebehandling, positronemisjonstomografi
  • KJÆLEDYR
  • PET-skanning
  • Positron Emission Tomography Scan
  • Positron-utslippstomografi
  • PT
  • Positronemisjonstomografi (prosedyre)
Legemiddel: Peposertib
Gitt PO
Andre navn:
  • MSC2490484A
  • 3-Pyridazinmetanol, alfa-(2-klor-4-fluor-5-(7-(4-morfolinyl)-4-kinazolinyl)fenyl)-6-metoksy-, (alfaS)-
  • M 3814
  • M-3814
  • M3814
  • MSC 2490484A
  • MSC-2490484A
  • Nedisertib
Legemiddel: Tuvusertib
Gitt PO
Andre navn:
  • ATR kinasehemmer M1774
  • M 1774
  • M-1774
  • M1774
Fremgangsmåte: Biopsiprosedyre
Gjennomgå vevsbiopsi
Andre navn:
  • Bx
  • BIOPSY_TYPE
  • Biopsi

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst av dosebegrensende toksisitet
Tidsramme: Opptil 28 dager
Opptil 28 dager
Forekomst av uønskede hendelser
Tidsramme: Inntil uke 12
Beskrivende statistikk vil bli brukt for sikkerhet i fase 1b-eskaleringsstudien. Pasienter vil bli inkludert i denne analysen hvis de mottar minst én dose av en studiebehandling. For toksisitetsrapportering vil alle uønskede hendelser graderes og analyseres ved bruk av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Type uønskede hendelser, intensitet (gradering) og attribusjon vil bli gitt i en liste. Alle uønskede hendelser som resulterer i seponering, doseendring og/eller doseringsavbrudd og/eller behandlingsforsinkelse av legemidlet vil også bli oppsummert. Laboratorietestresultater vil bli klassifisert i henhold til CTCAE.
Inntil uke 12

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Farmakokinetisk (PK) analyse
Tidsramme: Pre, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 24 timer (t) etter dosering i syklus (S)1 dag (D)1, pre, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 og 8 t etter dosering på S1D10 (dose-eskalering); pre, 0,5, 1, 1,5, 2 og 3 t etter dosering på S1D1 og S1D10 (dose-ekspansjon)
Peposertib (M3814) og tuvusertib (M1774) konsentrasjoner i disse prøvene vil bli kvantitativt målt ved hjelp av en væskekromatografi/tandem massespektrometrisk metode. De individuelle PK-parametrene vil bli utledet: maksimumskonsentrasjon (Cmax), tid til maksimumskonsentrasjon (Tmax), areal under kurven (AUC), halveringstid (T1/2), tilsynelatende oral klaring (Cl/F), og tilsynelatende distribusjonsvolum i steady state (Vss/F) ved bruk av ikke-kompartimentelle metoder med programvaren WinNonlin, så langt det er mulig. Avanserte populasjons-PK-metoder kan bli benyttet for å vurdere sammenhengen mellom legemiddeleksponering og biologiske effekter og effekt. PK-variablene vil bli tabellert og beskrivende statistikk (f.eks. geometriske gjennomsnitt og variasjonskoeffisienter) beregnet for hvert dosenivå. PK-parametere (f.eks. T1/2, Cmax, Cl og AUC) vil bli sammenlignet på tvers av dosenivå ved bruk av ikke-parametriske statistiske testteknikker.
Pre, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 og 24 timer (t) etter dosering i syklus (S)1 dag (D)1, pre, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 og 8 t etter dosering på S1D10 (dose-eskalering); pre, 0,5, 1, 1,5, 2 og 3 t etter dosering på S1D1 og S1D10 (dose-ekspansjon)

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Farmakodynamikk (PD)
Tidsramme: Etter registrering og før C1D1 og ved C1D10
Vil bli vurdert ved hjelp av endringene i gammaH2AX, fosforylerte biomarkører (f.eks. NBS1, RPA, KAP1) og genuttrykk ved ribonukleinsyresekvensering før og under behandling. Korrelasjon mellom mutasjonsstatus og immunhistokjemiresultater med ATM vil også være beskrivende.
Etter registrering og før C1D1 og ved C1D10
Samlet svarprosent (ORR)
Tidsramme: Inntil 2 år
I fase 1b-utvidelsen vil ORR bli estimert av andelen pasienter som oppnår fullstendig eller delvis respons som deres beste respons på behandling. ORR vil bli ledsaget av et 95 % konfidensintervall estimert ved bruk av eksakte binomiale metoder.
Inntil 2 år
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Inntil 2 år
Tid til hendelsesendepunkt PFS vil bli estimert med Kaplan Meier-metoden. Median og hendelsesfri rate på utvalgte tidspunkter vil gis med 95 % konfidensintervall.
Inntil 2 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Gregory M Cote, Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

7. juni 2024

Primær fullføring (Antatt)

31. august 2027

Studiet fullført (Antatt)

31. august 2027

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

14. januar 2023

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

14. januar 2023

Først lagt ut (Faktiske)

18. januar 2023

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

24. august 2026

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

21. august 2026

Sist bekreftet

1. august 2026

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • NCI-2022-10210 (Registeridentifikator: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186709 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
  • 10527 (Annen identifikator: CTEP)
  • 24-169

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

"NCI er forpliktet til å dele data i samsvar med NIHs retningslinjer. For mer informasjon om hvordan kliniske forsøksdata deles, gå til lenken til NIH-siden for datadeling."

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere