Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Тестирование комбинации двух противораковых препаратов, пепосертиба (M3814) и M1774, для солидных опухолей на поздних стадиях

21 августа 2026 г. обновлено: National Cancer Institute (NCI)

Молекулярно управляемая фаза 1b исследования повышения дозы и увеличения дозы ингибитора ДНК-ПК пепосертиба (M3814) в комбинации с ингибитором ATR M1774

В этом испытании фазы I проверяются безопасность, побочные эффекты и оптимальная доза пепосертиба (M3814) в комбинации с тувусертибом (M1774) при лечении пациентов с солидными опухолями, распространившимися на другие части тела (дополнительно). Пепосертиб и тувусертиб блокируют клетки, блокируя некоторые ферменты, необходимые для роста клеток.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Определить безопасность и переносимость пепосертиба (М3814) в комбинации с М1774. (ПОВЫШЕНИЕ ДОЗЫ И РАСШИРЕНИЕ КОГОРТЫ) II. Определить максимально переносимую дозу (MTD) и рекомендуемую дозу фазы 2 (RP2D) комбинации пепосертиба (M3814) и M1774. (КОГОРТА ПОВЫШЕНИЯ ДОЗЫ)

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Наблюдать и регистрировать противоопухолевую активность. II. Определить фармакокинетические (ФК) профили пепосертиба (М3814) и М1774 при комбинированном введении.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ЦЕЛИ:

I. Изучить корреляции между фармакодинамическими (ФД) и прогностическими биомаркерами (гаммаН2АХ, фосфо-КАР1 и фосфо-RPA) с клиническими исходами.

II. Изучить корреляции между исходными геномными изменениями мутации атаксии-телеангиэктазии (ATM) или маркерами репликативного стресса, экспрессией ATM с помощью иммуногистохимии (IHC), образованием очагов RAD5 'с клиническими результатами.

III. Для определения показателей противоопухолевой активности, включая частоту объективного ответа (ЧОО) и выживаемость без прогрессирования (ВБП).

ПЛАН: Это исследование увеличения дозы пепосертиба и тувусертиба, за которым следует исследование увеличения дозы.

Пациенты получают пепосертиб перорально (перорально) в сочетании с тувусертибом перорально в ходе исследования. Пациентам проводят биопсию опухоли и сбор образцов крови во время скрининга и исследования. Пациенты также проходят позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ) на протяжении всего исследования.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

66

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • Рекрутинг
        • National Cancer Institute Developmental Therapeutics Clinic
        • Контакт:
          • Site Public Contact
          • Номер телефона: 800-411-1222
        • Главный следователь:
          • A P. Chen
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • Активный, не рекрутирующий
        • National Institutes of Health Clinical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02114
        • Рекрутинг
        • Massachusetts General Hospital Cancer Center
        • Контакт:
          • Site Public Contact
          • Номер телефона: 877-726-5130
        • Главный следователь:
          • Gregory M. Cote
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
        • Рекрутинг
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • Контакт:
          • Site Public Contact
          • Номер телефона: 877-442-3324
        • Главный следователь:
          • Candace L. Haddox
    • New York
      • Mineola, New York, Соединенные Штаты, 11501
        • Рекрутинг
        • NYU Langone Hospital - Long Island
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Nancy Chan
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10016
        • Рекрутинг
        • Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Nancy Chan
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43210
        • Рекрутинг
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Контакт:
          • Site Public Contact
          • Номер телефона: 800-293-5066
          • Электронная почта: Jamesline@osumc.edu
        • Главный следователь:
          • Gabriel R. Tinoco Suarez

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Пациенты должны иметь гистологически подтвержденное солидное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
  • Для фаз повышения дозы и увеличения дозы у пациентов должны быть геномные доказательства инактивирующих мутаций ATM, амплификации MYC, мутации FBXW7, амплификации CCNE1, мутации члена SWI/SNF (ARID1A, PBRM1, SMARCA4, ARID2, ARID1b, SMARCA2, SS18). и ATRX/DAXX. Другие мутации SWI/SNF могут быть рассмотрены после обсуждения с главным исследователем (PI).
  • Прогресс хотя бы на одном предшествующем стандартном лечении.
  • Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении пепосертиба (М3814) в комбинации с М1774 у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
  • Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.
  • Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%).
  • Измеряемое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 (RECIST) 1.1 неизмеримое заболевание, разрешенное для части повышения дозы).
  • Гемоглобин >= 9 г/дл.
  • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл.
  • Тромбоциты >= 1000 000/мкл.
  • Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
  • Аспаратаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 3 × установленная ВГН или = < 5,0 X ВГН, если присутствуют метастазы в печени.
  • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 50 мл/мин/1,73 м^.
  • Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании. Агенты антиретровирусной терапии должны быть рассмотрены на предмет потенциального лекарственного взаимодействия за исключением.
  • У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
  • Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
  • Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.
  • Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
  • Способен проглатывать целые капсулы или таблетки.
  • Готов пройти парную биопсию (расширение руки).

  • Женщины-пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

    • Пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
    • Пациенты мужского пола с репродуктивным потенциалом должны согласиться избегать оплодотворения партнерши во время приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, соблюдая адекватные методы контрацепции.
    • Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для пациента.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения, у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

  • Пациенты, получившие иммунотерапию в течение 21 дня цикла 1, день 1.
  • Пациенты, получившие терапевтическую лучевую терапию в течение 21 дня или паллиативную лучевую терапию в течение 7 дней цикла 1, день 1.
  • Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 21 дня после 1-го дня цикла.
  • Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность> степени 1), за исключением алопеции, контролируемой эндокринной токсичности (например, гипотиреоза) и кожной токсичности, которые будут разрешены при степени 2. .
  • Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
  • Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингиальные заболевания имеют право на лечение, если лечащий врач определит, что немедленная специфическая терапия центральной нервной системы (ЦНС) не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии.
  • Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу пепосертибу (M3814) и M1774.

  • Пациенты, которые не могут прекратить прием сопутствующих лекарств или растительных добавок, которые являются сильными ингибиторами или сильными индукторами изоферментов цитохрома P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2C19 и CYP2C9. Одновременное применение субстратов CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом также исключено. Пациенты могут проконсультироваться с врачом-исследователем, чтобы определить, можно ли использовать альтернативные лекарства. Следующие категории лекарств и травяных добавок должны быть прекращены, по крайней мере, на указанный период времени, прежде чем пациент сможет лечиться:

    • Сильные индукторы CYP3A4/5, CYP2C19 и CYP2C9: >= 3 недели до исследуемого лечения.
    • Сильные ингибиторы CYP3A4/5, CYP2C19 и CYP2C9: >= 1 неделя до исследуемого лечения.
    • Субстраты CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом: >= 1 день до исследуемого лечения.
  • Пациенты, которые не могут прекратить прием ингибиторов протонной помпы (ИПП). Антагонист Н-2-рецепторов следует принимать в течение 2 недель одновременного приема с М1774. Нет ограничений на прием антагонистов Н-2-рецепторов в течение недель отдыха без дозирования M1774/пепосертиба (M3814).
  • Пациенты, получавшие гемопоэтический фактор роста (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
  • Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или хронические постоянные дренажи.
  • Беременные женщины и женщины, кормящие грудью, исключаются из этого исследования, поскольку влияние исследуемых препаратов на развивающийся плод неизвестно.
  • Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут помешать оценке безопасности или эффективности схемы исследования по оценке лечащего исследователя, могут быть включены с одобрения спонсора-исследователя.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Treatment (peposertib, tuvusertib)
Patients receive peposertib PO QD or BID daily on days 2-14 of cycle 1 and days 1-14 of subsequent cycles in combination with tuvusertib PO QD daily on days 1-14 of each cycle. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression, pregnancy, non-compliance, unacceptable toxicity, termination of the study or the study drug is no longer available. Patients also undergo tumor biopsy, blood sample collection, PET, CT, and MRI throughout the study.
Процедура: Магнитно-резонансная томография
Пройти МРТ
Другие имена:
  • МРТ
  • Магнитный резонанс
  • Магнитно-резонансная томография
  • Медицинская визуализация, магнитный резонанс / ядерный магнитный резонанс
  • Г-Н
  • МР-визуализация
  • ЯМР-визуализация
  • ЯМР
  • Ядерно-магнитно-резонансная томография
  • Магнитно-резонансная томография (МРТ)
  • СМРТ
  • Магнитно-резонансная томография (процедура)
  • Структурная МРТ
Процедура: Компьютерная томография
Пройти КТ
Другие имена:
  • КТ
  • КОШКА
  • Томография
  • Компьютерная аксиальная томография
  • Компьютеризированная аксиальная томография
  • Компьютерная томография
  • томография
  • Компьютерная аксиальная томография (процедура)
  • Компьютерная томография (КТ)
  • Диагностическое сканирование кошек
  • Диагностический тип службы сканирования кошек
Процедура: Коллекция биопрепаратов
Пройти забор крови
Другие имена:
  • Сбор биологических образцов
  • Собран биообразец
  • Сбор образцов
  • Образцы коллекции
Процедура: Позитронно-эмиссионная томография
Пройти ПЭТ
Другие имена:
  • Медицинская визуализация, позитронно-эмиссионная томография
  • ДОМАШНИЙ ПИТОМЕЦ
  • ПЭТ сканирование
  • Позитронно-эмиссионная томография
  • ПТ
  • Позитронно-эмиссионная томография (процедура)
Лекарство: Пепосертиб
Данный заказ на поставку
Другие имена:
  • МСК2490484А
  • 3-пиридазинметанол, альфа-(2-хлор-4-фтор-5-(7-(4-морфолинил)-4-хиназолинил)фенил)-6-метокси-, (альфаS)-
  • М 3814
  • М-3814
  • M3814
  • МСК 2490484А
  • МСК-2490484А
  • Недисертиб
Лекарство: Тувусертиб
Данный заказ на поставку
Другие имена:
  • Ингибитор киназы ATR M1774
  • М 1774
  • М-1774
  • М1774
Процедура: Процедура биопсии
Пройти биопсию тканей
Другие имена:
  • Вх
  • БИОПСИ_ТИП
  • Биопсия

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота дозолимитирующей токсичности
Временное ограничение: До 28 дней
До 28 дней
Частота нежелательных явлений
Временное ограничение: До 12 недели
Описательная статистика будет использоваться для обеспечения безопасности в исследовании эскалации Фазы 1b. Пациенты будут включены в этот анализ, если они получат хотя бы одну дозу любого исследуемого препарата. Для отчетности о токсичности все нежелательные явления будут классифицироваться и анализироваться с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE). Тип нежелательных явлений, интенсивность (классификация) и атрибуция будут указаны в списке. Все нежелательные явления, приводящие к прекращению приема, изменению дозы и/или прерыванию дозирования, и/или задержке лечения препаратом, также будут суммированы. Результаты лабораторных анализов будут классифицироваться в соответствии с CTCAE.
До 12 недели

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фармакокинетический (ФК) анализ
Временное ограничение: До, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа (ч) после приема дозы в цикле (Ц)1 день (Д)1; до, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6 и 8 ч после приема дозы на Ц1Д10 (эскалация дозы); до, 0.5, 1, 1.5, 2 и 3 ч после приема дозы на Ц1Д1 и Ц1Д10 (расширение дозы)
Концентрации пепосертиба (M3814) и тувусертиба (M1774) в этих образцах будут количественно измерены методом жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии. Будут рассчитаны индивидуальные фармакокинетические параметры: максимальная концентрация (Cmax), время достижения максимальной концентрации (Tmax), площадь под кривой (AUC), период полувыведения (T1/2), кажущийся пероральный клиренс (Cl/F) и кажущийся объем распределения в стационарном состоянии (Vss/F) с использованием некомпартментальных методов в программном обеспечении WinNonlin, где это возможно. Для оценки связи между воздействием препарата и биологическими эффектами, а также эффективностью, могут применяться продвинутые популяционные фармакокинетические методы. Фармакокинетические переменные будут представлены в табличной форме, и для каждого уровня дозирования будут рассчитаны описательные статистические показатели (например, геометрические средние значения и коэффициенты вариации). Параметры фармакокинетики (например, T1/2, Cmax, Cl и AUC) будут сравниваться между уровнями дозирования с использованием непараметрических статистических методов тестирования.
До, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 часа (ч) после приема дозы в цикле (Ц)1 день (Д)1; до, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6 и 8 ч после приема дозы на Ц1Д10 (эскалация дозы); до, 0.5, 1, 1.5, 2 и 3 ч после приема дозы на Ц1Д1 и Ц1Д10 (расширение дозы)

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фармакодинамика (ПД)
Временное ограничение: После регистрации и до C1D1 и на C1D10
Будут оцениваться с использованием изменений gammaH2AX, фосфорилированных биомаркеров (например, NBS1, RPA, KAP1) и экспрессии генов путем секвенирования рибонуклеиновой кислоты до и во время лечения. Корреляция между мутационным статусом и результатами иммуногистохимии с ATM также будет описательной.
После регистрации и до C1D1 и на C1D10
Общая частота ответов (ЧОО)
Временное ограничение: До 2 лет
В расширении фазы 1b ЧОО будет оцениваться по доле пациентов, достигших полного или частичного ответа как наилучшего ответа на лечение. ORR будет сопровождаться 95% доверительным интервалом, рассчитанным с использованием точных биномиальных методов.
До 2 лет
Выживаемость без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: До 2 лет
Время до события конечной точки PFS будет оцениваться с помощью методологии Каплана Мейера. Медиана и бессобытийная скорость в выбранные моменты времени будут предоставлены с доверительным интервалом 95%.
До 2 лет

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Следователи

  • Главный следователь: Gregory M Cote, Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

7 июня 2024 г.

Первичное завершение (Оцененный)

31 августа 2027 г.

Завершение исследования (Оцененный)

31 августа 2027 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

14 января 2023 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

14 января 2023 г.

Первый опубликованный (Действительный)

18 января 2023 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

24 августа 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

21 августа 2026 г.

Последняя проверка

1 августа 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • NCI-2022-10210 (Идентификатор реестра: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186709 (Грант/контракт NIH США)
  • 10527 (Другой идентификатор: CTEP)
  • 24-169

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

«NCI стремится делиться данными в соответствии с политикой NIH. Для получения более подробной информации о том, как обмениваются данными клинических испытаний, перейдите по ссылке на страницу политики обмена данными NIH».

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться