Afprøvning af kombinationen af ​​to lægemidler mod kræft, Peposertib (M3814) og M1774 for avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet solid malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive.
• Til dosiseskalerings- og dosisudvidelsesfaserne skal patienter have genomisk bevis for inaktiverende ATM-mutationer, amplifikation af MYC, mutation af FBXW7, CCNE1-amplifikation, SWI/SNF-medlemsmutation (ARID1A, PBRM1, SMARCA4, ARID2, ARID1b, SMARCA2, SS) og ATRX/DAXX. Andre SWI/SNF-mutationer kan overvejes efter drøftelse med den primære investigator (PI).
• Progression på mindst én tidligere standardbehandling.
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​peposertib (M3814) i kombination med M1774 hos patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• Forventet levetid > 3 måneder.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 (RECIST) 1.1 ikke-målbar sygdom tilladt for dosiseskaleringsdelen).
• Hæmoglobin >= 9 g/dL.
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL.
• Blodplader >= 1000.000/mcL.
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
• Asparat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]/alanin aminotransferase (ALT)(serum glutamin pyrodrueus transaminase [SGPT]) =< 3 × institutionel ULN eller =< 5,0X ULN, hvis levermetastaser er til stede.
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^.
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg. Antiretrovirale midler skal tages i betragtning for potentielle lægemiddelinteraktioner pr. udelukkelse.
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre.
• I stand til at sluge hele kapsler eller tabletter.
• Villig til at gennemgå parrede biopsier (ekspansionsarm).

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

  • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
  • Mandlige patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at undgå at imprægnere en partner, mens de får undersøgelseslægemidlet og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet ved at overholde passende præventionsmetoder.
  • Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne, som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettiget.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har modtaget immunterapi inden for 21 dage efter cyklus 1 dag 1.
• Patienter, der har modtaget terapeutisk strålebehandling inden for 21 dage, eller palliativ strålebehandling inden for 7 dage, af cyklus 1 dag 1.
• Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 21 dage efter cyklus 1, dag 1.
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci, kontrolleret endokrin toksicitet (f.eks. hypothyroidisme) og kutan toksicitet, som vil være tilladt ved grad 2 .
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig centralnervesystem (CNS) specifik behandling ikke er påkrævet, og at det er usandsynligt, at det er nødvendigt under den første behandlingscyklus.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som peposertib (M3814) og M1774.

• Patienter, som ikke kan afbryde samtidig medicinering eller naturlægemidler, der er stærke hæmmere eller stærke inducere af cytokrom P450 (CYP) isoenzymer CYP3A4/5, CYP2C19 og CYP2C9. Samtidig brug af CYP3A4/5-substrater med et snævert terapeutisk indeks er også udelukket. Patienter kan rådføre sig med undersøgelseslægen for at afgøre, om alternativ medicin kan bruges. Følgende kategorier af medicin og naturlægemidler skal seponeres i mindst den specificerede periode, før patienten kan behandles:

  • Stærke inducere af CYP3A4/5, CYP2C19 og CYP2C9: >= 3 uger før undersøgelsesbehandling.
  • Stærke hæmmere af CYP3A4/5, CYP2C19 og CYP2C9: >= 1 uge før studiebehandling.
  • Substrater af CYP3A4/5 med et snævert terapeutisk indeks: >= 1 dag før undersøgelsesbehandling.
• Patienter, der ikke kan seponere protonpumpehæmmere (PPI'er). H-2-receptorantagonist bør holdes i løbet af de 2 uger med samtidig dosering med M1774. Der er ingen H-2-receptorantagonistrestriktion i de frie uger uden M1774/peposertib (M3814) dosering.
• Patienter, der fik hæmatopoietisk vækstfaktor (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, erythropoietin) inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller kroniske dræn.
• Gravide kvinder og kvinder, der ammer, er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af undersøgelseslægemidlerne på det udviklende foster er ukendte.
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet som vurderet af den behandlende investigator, kan inkluderes med godkendelse fra sponsor-investigator.