Testen der Kombination von zwei Krebsmedikamenten, Peposertib (M3814) und M1774 für fortgeschrittene solide Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte solide Malignität haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.
• Für die Dosiseskalations- und Dosisexpansionsphasen müssen die Patienten genomische Beweise für inaktivierende ATM-Mutationen, Amplifikation von MYC, Mutation von FBXW7, CCNE1-Amplifikation, Mutation von SWI/SNF-Mitgliedern (ARID1A, PBRM1, SMARCA4, ARID2, ARID1b, SMARCA2, SS18) haben. , und ATRX/DAXX. Andere SWI/SNF-Mutationen können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt (PI) in Betracht gezogen werden.
• Progression unter mindestens einer vorherigen Standardtherapie.
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Peposertib (M3814) in Kombination mit M1774 bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Lebenserwartung > 3 Monate.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %).
• Messbare Erkrankung nach Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1 (RECIST) 1.1 nicht messbare Erkrankung, die für den Teil der Dosiseskalation zulässig ist).
• Hämoglobin >= 9 g/dl.
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl.
• Thrombozyten >= 1000.000/μl.
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN).
• Asparat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 × institutioneller ULN oder = < 5,0-facher ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^.
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet. Antiretrovirale Therapiemittel müssen für potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen per Ausschluss in Betracht gezogen werden.
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein.
• Kann ganze Kapseln oder Tabletten schlucken.
• Bereit, sich paarweisen Biopsien zu unterziehen (Erweiterungsarm).

• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

  • Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
  • Männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Schwangerschaft mit einem Partner zu vermeiden, indem sie angemessene Verhütungsmethoden einhalten.
  • Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnahmeberechtigt sind auch urteilsunfähige Teilnehmende, denen ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (LAR) und/oder Angehöriger zur Verfügung stehen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 21 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 eine Immuntherapie erhalten haben.
• Patienten, die eine therapeutische Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen oder eine palliative Strahlentherapie innerhalb von 7 Tagen von Zyklus 1 Tag 1 erhalten haben.
• Patienten, die sich innerhalb von 21 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 einer größeren Operation unterzogen haben.
• Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie, kontrollierter endokriner Toxizität (z. B. Hypothyreose) und kutaner Toxizität, die bei Grad 2 zulässig sind .
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung kommen in Frage, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige spezifische Behandlung des Zentralnervensystems (ZNS) nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Peposertib (M3814) und M1774 zurückzuführen sind.

• Patienten, die Begleitmedikationen oder pflanzliche Präparate, die starke Inhibitoren oder starke Induktoren der Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme CYP3A4/5, CYP2C19 und CYP2C9 sind, nicht absetzen können. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4/5-Substraten mit geringer therapeutischer Breite ist ebenfalls ausgeschlossen. Die Patienten können sich mit dem Studienarzt beraten, um festzustellen, ob alternative Medikamente verwendet werden können. Die folgenden Kategorien von Medikamenten und pflanzlichen Präparaten müssen mindestens für den angegebenen Zeitraum abgesetzt werden, bevor der Patient behandelt werden kann:

  • Starke Induktoren von CYP3A4/5, CYP2C19 und CYP2C9: >= 3 Wochen vor Studienbehandlung.
  • Starke Inhibitoren von CYP3A4/5, CYP2C19 und CYP2C9: >= 1 Woche vor Studienbehandlung.
  • Substrate von CYP3A4/5 mit geringer therapeutischer Breite: >= 1 Tag vor Studienbehandlung.
• Patienten, die Protonenpumpenhemmer (PPI) nicht absetzen können. Der H-2-Rezeptor-Antagonist sollte während der 2-wöchigen gleichzeitigen Gabe von M1774 beibehalten werden. Während der Wochen ohne M1774/Peposertib (M3814)-Dosierung gibt es keine H-2-Rezeptor-Antagonisten-Einschränkung.
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen hämatopoetischen Wachstumsfaktor (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Erythropoetin) erhielten.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder chronische Dauerdrainagen.
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden Fötus unbekannt sind.
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die vom behandelnden Prüfarzt beurteilte Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen könnte, können mit Zustimmung des Sponsor-Prüfarztes eingeschlossen werden.