测试两种抗癌药物 Peposertib (M3814) 和 M1774 联合治疗晚期实体瘤

纳入标准：

• 患者必须具有经组织学证实的转移性或不可切除的实体恶性肿瘤，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效。
• 对于剂量递增和剂量扩展阶段，患者必须具有灭活 ATM 突变、MYC 扩增、FBXW7 突变、CCNE1 扩增、SWI/SNF 成员突变（ARID1A、PBRM1、SMARCA4、ARID2、ARID1b、SMARCA2、SS18）的基因组证据和 ATRX/DAXX。 在与主要研究者 (PI) 讨论后，可以考虑其他 SWI/SNF 突变。
• 至少一种既往标准疗法的进展。
• 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于 peposertib (M3814) 与 M1774 联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• 预期寿命> 3个月。
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)。
• 实体瘤反应评估标准可测量疾病 (RECIST) 1.1 (RECIST) 1.1 剂量递增部分允许的不可测量疾病）。
• 血红蛋白 >= 9 克/分升。
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL。
• 血小板 >= 1000,000/mcL。
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 × 机构 ULN 或 =< 5.0X ULN（如果存在肝转移）。
• 肾小球滤过率 (GFR) >= 50 mL/min/1.73m^。
• 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验。 每次排除都必须考虑抗逆转录病毒治疗药物的潜在药物相互作用。
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件。
• 已知有心脏病史或目前有心脏病症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合此试验的资格，患者应为 2B 级或更高级别。
• 能够吞服整个胶囊或药片。
• 愿意接受配对活检（扩张臂）。

• 有生育能力的女性患者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

  • 有生育能力的女性患者必须愿意在研究过程中使用适当的避孕方法直至最后一次研究药物给药后 6 个月。
  • 具有生殖潜能的男性患者必须同意在接受研究药物期间以及在最后一次研究药物给药后 3 个月内通过遵守适当的避孕方法避免使伴侣怀孕。
  • 注意：如果这是患者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损的参与者也符合资格。

排除标准：

• 在第 1 周期第 1 天的 21 天内接受过免疫治疗的患者。
• 在第 1 周期第 1 天的 21 天内接受过治疗性放射治疗，或在 7 天内接受过姑息性放射治疗的患者。
• 在第 1 周期第 1 天的 21 天内接受过大手术的患者。
• 由于先前的抗癌治疗（即残留毒性 > 1 级）而未从不良事件中恢复的患者，脱发、控制的内分泌毒性（例如甲状腺功能减退症）和 2 级允许的皮肤毒性除外.
• 正在接受任何其他研究药物的患者。
• 如果治疗医师确定不需要立即进行中枢神经系统 (CNS) 特异性治疗，并且在第一个治疗周期内不太可能需要，则患有新的或进行性脑转移（活动性脑转移）或软脑膜疾病的患者符合条件。
• 归因于与 peposertib (M3814) 和 M1774 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。

• 不能停用作为细胞色素 P450 (CYP) 同工酶 CYP3A4/5、CYP2C19 和 CYP2C9 的强抑制剂或强诱导剂的伴随药物或草药补充剂的患者。 同时使用具有窄治疗指数的 CYP3A4/5 底物也被排除在外。 患者可以与研究医生协商以确定是否可以使用替代药物。 在患者接受治疗之前，必须至少停用以下类别的药物和草药补充剂达规定的时间：

  • CYP3A4/5、CYP2C19 和 CYP2C9 的强诱导剂：>= 研究治疗前 3 周。
  • CYP3A4/5、CYP2C19 和 CYP2C9 的强抑制剂：>= 研究治疗前 1 周。
  • 具有窄治疗指数的 CYP3A4/5 底物：>= 研究治疗前 1 天。
• 不能停用质子泵抑制剂 (PPI) 的患者。 在与 M1774 同时给药的 2 周内，应停用 H-2 受体拮抗剂。 在没有 M1774/peposertib (M3814) 给药的休息周内没有 H-2 受体拮抗剂限制。
• 在研究干预首次给药前 14 天内接受造血生长因子（例如，粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素）的患者。
• 患有无法控制的并发疾病的患者，包括但不限于：持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或长期留置引流管。
• 孕妇和哺乳期妇女被排除在本研究之外，因为研究药物对发育中胎儿的影响尚不清楚。
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰治疗研究者评估的研究方案的安全性或有效性评估，经申办者-研究者批准可纳入。