Testar kombinationen av två anticancerläkemedel, Peposertib (M3814) och M1774 för avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt bekräftade solida maligniteter som är metastaserande eller icke-opererbar och för vilka standardkurativa eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva.
• För dosöknings- och dosexpansionsfaserna måste patienter ha genomiska bevis för inaktiverande ATM-mutationer, amplifiering av MYC, mutation av FBXW7, CCNE1-amplifiering, SWI/SNF-medlemsmutation (ARID1A, PBRM1, SMARCA4, ARID2, ARID1b, SMARCA2, SS) , och ATRX/DAXX. Andra SWI/SNF-mutationer kan övervägas efter diskussion med huvudforskaren (PI).
• Progression på minst en tidigare standardbehandling.
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av peposertib (M3814) i kombination med M1774 hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie.
• Förväntad livslängd > 3 månader.
• Eastern cooperative oncology group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Mätbar sjukdom genom svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1 (RECIST) 1.1 icke-mätbar sjukdom tillåten för dosökningsdelen).
• Hemoglobin >= 9 g/dL.
• Absolut neutrofilantal >= 1 500/mcL.
• Blodplättar >= 1000 000/mcL.
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN).
• Asparat aminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]/alaninaminotransferas (ALT)(serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 3 × institutionell ULN eller =< 5,0X ULN om levermetastaser finns.
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^.
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie. Antiretrovirala terapimedel måste övervägas för potentiella läkemedelsinteraktioner per uteslutning.
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.
• Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till denna prövning bör patienter vara klass 2B eller bättre.
• Kan svälja hela kapslar eller tabletter.
• Villig att genomgå parade biopsier (expansionsarm).

• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

  • Kvinnliga patienter i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång under 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
  • Manliga patienter med reproduktionspotential måste gå med på att undvika att impregnera en partner medan de får studieläkemedlet och under 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet genom att följa adekvata preventivmetoder.
  • Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga som har ett lagligt auktoriserat ombud (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara valbara.

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått immunterapi inom 21 dagar efter cykel 1 dag 1.
• Patienter som har fått terapeutisk strålbehandling inom 21 dagar, eller palliativ strålbehandling inom 7 dagar, av cykel 1 dag 1.
• Patienter som har genomgått en större operation inom 21 dagar efter cykel 1 dag 1.
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag av alopeci, kontrollerad endokrin toxicitet (t.ex. hypotyreos) och kutan toxicitet som kommer att tillåtas vid grad 2 .
• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Patienter med nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) eller leptomeningeal sjukdom är berättigade om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar behandling av centrala nervsystemet (CNS) inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under den första behandlingscykeln.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som peposertib (M3814) och M1774.

• Patienter som inte kan avbryta samtidig medicinering eller naturtillskott som är starka hämmare eller starka inducerare av cytokrom P450 (CYP) isoenzymer CYP3A4/5, CYP2C19 och CYP2C9. Samtidig användning av CYP3A4/5-substrat med ett smalt terapeutiskt index är också uteslutet. Patienter kan rådfråga studieläkaren för att avgöra om alternativa mediciner kan användas. Följande kategorier av läkemedel och växtbaserade kosttillskott måste avbrytas under minst den angivna tidsperioden innan patienten kan behandlas:

  • Starka inducerare av CYP3A4/5, CYP2C19 och CYP2C9: >= 3 veckor före studiebehandling.
  • Starka hämmare av CYP3A4/5, CYP2C19 och CYP2C9: >= 1 vecka före studiebehandling.
  • Substrat av CYP3A4/5 med ett smalt terapeutiskt index: >= 1 dag före studiebehandling.
• Patienter som inte kan avbryta behandlingen med protonpumpshämmare (PPI). H-2-receptorantagonist bör hållas under de 2 veckorna av samtidig dosering med M1774. Det finns ingen H-2-receptorantagonistrestriktion under lediga veckor utan M1774/peposertib (M3814) dosering.
• Patienter som fick hematopoetisk tillväxtfaktor (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor, erytropoietin) inom 14 dagar före den första dosen av studieintervention.
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller kroniska dräneringar.
• Gravida kvinnor och kvinnor som ammar är uteslutna från denna studie eftersom effekterna av studieläkemedlen på fostret under utveckling är okända.
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av prövningsregimen som bedömts av den behandlande utredaren kan inkluderas med godkännande av sponsor-utredaren.