Test della combinazione di due farmaci antitumorali, Peposertib (M3814) e M1774 per tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una neoplasia solida istologicamente confermata che sia metastatica o non resecabile e per la quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci.
• Per le fasi di aumento della dose e di espansione della dose, i pazienti devono avere evidenza genomica di mutazioni inattivanti di ATM, amplificazione di MYC, mutazione di FBXW7, amplificazione di CCNE1, mutazione del membro SWI/SNF (ARID1A, PBRM1, SMARCA4, ARID2, ARID1b, SMARCA2, SS18) e ATRX/DAXX. Altre mutazioni SWI/SNF possono essere prese in considerazione dopo la discussione con il ricercatore principale (PI).
• Progressione su almeno una precedente terapia standard.
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di peposertib (M3814) in combinazione con M1774 in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Aspettativa di vita > 3 mesi.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 (RECIST) 1.1 malattia non misurabile consentita per la porzione di aumento della dose).
• Emoglobina >= 9 g/dL.
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL.
• Piastrine >= 1000.000/mcL.
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN).
• Asparato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) = < 3 × ULN istituzionale o = < 5,0 volte l'ULN se sono presenti metastasi epatiche.
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 50 ml/min/1,73 m^.
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio. Gli agenti terapeutici antiretrovirali devono essere presi in considerazione per le potenziali interazioni farmacologiche per esclusione.
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore.
• In grado di inghiottire capsule o compresse intere.
• Disposto a sottoporsi a biopsie accoppiate (braccio di espansione).

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
  • I pazienti di sesso maschile con potenziale riproduttivo devono accettare di evitare di mettere incinta un partner durante la somministrazione del farmaco in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio rispettando adeguati metodi di contraccezione.
  • Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto l'immunoterapia entro 21 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1.
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia terapeutica entro 21 giorni o radioterapia palliativa entro 7 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1.
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1.
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > Grado 1) ad eccezione di alopecia, tossicità endocrina controllata (ad esempio, ipotiroidismo) e tossicità cutanea che saranno consentite al Grado 2 .
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento specifico immediato del sistema nervoso centrale (SNC) ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a peposertib (M3814) e M1774.

• Pazienti che non possono interrompere i farmaci concomitanti o integratori a base di erbe che sono forti inibitori o forti induttori degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2C19 e CYP2C9. È escluso anche l'uso concomitante di substrati del CYP3A4/5 con un indice terapeutico ristretto. I pazienti possono conferire con il medico dello studio per determinare se è possibile utilizzare farmaci alternativi. Le seguenti categorie di farmaci e integratori a base di erbe devono essere interrotte per almeno il periodo di tempo specificato prima che il paziente possa essere trattato:

  • Forti induttori di CYP3A4/5, CYP2C19 e CYP2C9: >= 3 settimane prima del trattamento in studio.
  • Forti inibitori di CYP3A4/5, CYP2C19 e CYP2C9: >= 1 settimana prima del trattamento in studio.
  • Substrati di CYP3A4/5 con un indice terapeutico ristretto: >= 1 giorno prima del trattamento in studio.
• Pazienti che non possono sospendere gli inibitori della pompa protonica (PPI). L'antagonista del recettore H-2 deve essere trattenuto durante le 2 settimane di somministrazione concomitante con M1774. Non vi è alcuna restrizione dell'antagonista del recettore H-2 durante le settimane off senza il dosaggio di M1774/peposertib (M3814).
• Pazienti che hanno ricevuto il fattore di crescita ematopoietico (ad esempio, fattore stimolante le colonie di granulociti, eritropoietina) entro 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate inclusi, ma non limitati a: infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o drenaggi cronici a permanenza.
• Le donne incinte e le donne che allattano al seno sono escluse da questo studio perché gli effetti dei farmaci in studio sul feto in via di sviluppo sono sconosciuti.
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale come valutato dallo sperimentatore curante possono essere inclusi con l'approvazione dello sponsor-ricercatore.