Test de la combinaison de deux médicaments anticancéreux, Peposertib (M3814) et M1774 pour les tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur maligne solide histologiquement confirmée, métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
• Pour les phases d'escalade de dose et d'expansion de dose, les patients doivent avoir des preuves génomiques de mutations ATM inactivatrices, d'amplification de MYC, de mutation de FBXW7, d'amplification de CCNE1, de mutation de membre SWI/SNF (ARID1A, PBRM1, SMARCA4, ARID2, ARID1b, SMARCA2, SS18) , et ATRX/DAXX. D'autres mutations SWI/SNF peuvent être envisagées après discussion avec l'investigateur principal (IP).
• Progression sur au moins un traitement standard antérieur.
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du peposertib (M3814) en association avec le M1774 chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Espérance de vie > 3 mois.
• Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 (RECIST) 1.1 maladie non mesurable autorisée pour la portion d'augmentation de dose).
• Hémoglobine >= 9 g/dL.
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/mcL.
• Plaquettes >= 1000 000/mcL.
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN).
• Asparate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 3 × LSN institutionnelle ou = < 5,0 X la LSN si des métastases hépatiques sont présentes.
• Débit de filtration glomérulaire (GFR) >= 50 mL/min/1.73m^.
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai. Les agents de traitement antirétroviral doivent être pris en compte pour les interactions médicamenteuses potentielles par exclusion.
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux.
• Capable d'avaler des gélules ou des comprimés entiers.
• Disposé à subir des biopsies appariées (bras d'expansion).

• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

  • Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
  • Les patients de sexe masculin en âge de procréer doivent accepter d'éviter de féconder un partenaire pendant qu'ils reçoivent le médicament à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude en se conformant à des méthodes de contraception adéquates.
  • Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée de la patiente.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants dont la capacité de décision est réduite et qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de leur famille disponible seront également éligibles.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu une immunothérapie dans les 21 jours suivant le Cycle 1 Jour 1.
• Patients ayant reçu une radiothérapie thérapeutique dans les 21 jours ou une radiothérapie palliative dans les 7 jours du Cycle 1 Jour 1.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours suivant le cycle 1 Jour 1.
• Patients qui ne se sont pas remis d'effets indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie, de la toxicité endocrinienne contrôlée (par exemple, l'hypothyroïdie) et de la toxicité cutanée qui seront autorisées au grade 2 .
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les patients présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au système nerveux central (SNC) n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de traitement.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à peposertib (M3814) et M1774.

• Les patients qui ne peuvent pas interrompre les médicaments concomitants ou les suppléments à base de plantes qui sont de puissants inhibiteurs ou puissants inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2C19 et CYP2C9. L'utilisation concomitante de substrats du CYP3A4/5 à index thérapeutique étroit est également exclue. Les patients peuvent consulter le médecin de l'étude pour déterminer si d'autres médicaments peuvent être utilisés. Les catégories suivantes de médicaments et de suppléments à base de plantes doivent être interrompues pendant au moins la période de temps spécifiée avant que le patient puisse être traité :

  • Inducteurs puissants du CYP3A4/5, du CYP2C19 et du CYP2C9 : > = 3 semaines avant le traitement à l'étude.
  • Inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, du CYP2C19 et du CYP2C9 : > = 1 semaine avant le traitement à l'étude.
  • Substrats du CYP3A4/5 avec un index thérapeutique étroit : > = 1 jour avant le traitement à l'étude.
• Patients qui ne peuvent pas arrêter les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). L'antagoniste des récepteurs H-2 doit être maintenu pendant les 2 semaines d'administration concomitante avec M1774. Il n'y a pas de restriction des antagonistes des récepteurs H-2 pendant les semaines sans M1774/peposertib (M3814).
• Patients ayant reçu un facteur de croissance hématopoïétique (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, érythropoïétine) dans les 14 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable, arythmie cardiaque ou drains à demeure chroniques.
• Les femmes enceintes et les femmes qui allaitent sont exclues de cette étude car les effets des médicaments à l'étude sur le fœtus en développement sont inconnus.
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental tel qu'évalué par l'investigateur traitant peuvent être inclus avec l'approbation du promoteur-investigateur.