Cette page a été traduite automatiquement et l'exactitude de la traduction n'est pas garantie. Veuillez vous référer au version anglaise pour un texte source.

Test de la combinaison de deux médicaments anticancéreux, Peposertib (M3814) et M1774 pour les tumeurs solides avancées

21 août 2026 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Une étude moléculaire de phase 1b d'escalade de dose et d'expansion de dose de l'inhibiteur d'ADN-PK peposertib (M3814) en combinaison avec l'inhibiteur d'ATR M1774

Cet essai de phase I teste l'innocuité, les effets secondaires et la meilleure dose de peposertib (M3814) en association avec le tuvusertib (M1774) dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides qui se sont propagées à d'autres endroits du corps (niveau avancé). cellules peposertib et tuvusertib en bloquant certaines des enzymes nécessaires à la croissance cellulaire.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Déterminer l'innocuité et la tolérabilité du peposertib (M3814) en association avec le M1774. (CHORTE D'ESCALADE DE DOSE ET D'EXPANSION) II. Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la dose de phase 2 recommandée (RP2D) de l'association peposertib (M3814) et M1774. (COHORTE D'ESCALADE DE DOSE)

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Pour observer et enregistrer l'activité antitumorale. II. Déterminer les profils pharmacocinétiques (PK) du peposertib (M3814) et du M1774 lorsqu'ils sont administrés en association.

OBJECTIFS EXPLORATOIRES :

I. Explorer les corrélations entre les biomarqueurs pharmacodynamiques (PD) et prédictifs (gammaH2AX, phospho-KAP1 et phospho-RPA) avec les résultats cliniques.

II. Explorer les corrélations entre les altérations génomiques de base de l'ataxie-télangiectasie mutée (ATM) ou les marqueurs de stress réplicatif, l'expression de l'ATM par immunohistochimie (IHC), la formation de foyers RAD5' avec les résultats cliniques.

III. Déterminer les mesures de l'activité anticancéreuse, y compris le taux de réponse objective (ORR) et la survie sans progression (PFS).

APERÇU : Il s'agit d'une étude d'escalade de dose de peposertib et de tuvusertib, suivie d'une étude d'expansion de dose.

Les patients reçoivent du peposertib par voie orale (PO) en association avec du tuvusertib PO dans le cadre de l'étude. Les patients subissent une biopsie tumorale et un prélèvement sanguin lors du dépistage et de l'étude. Les patients subissent également une tomographie par émission de positrons (TEP), une tomodensitométrie (CT) et une imagerie par résonance magnétique (IRM) tout au long de l'essai.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

66

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • Recrutement
        • National Cancer Institute Developmental Therapeutics Clinic
        • Contact:
          • Site Public Contact
          • Numéro de téléphone: 800-411-1222
        • Chercheur principal:
          • A P. Chen
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • Actif, ne recrute pas
        • National Institutes of Health Clinical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Recrutement
        • Massachusetts General Hospital Cancer Center
        • Contact:
          • Site Public Contact
          • Numéro de téléphone: 877-726-5130
        • Chercheur principal:
          • Gregory M. Cote
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Recrutement
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • Contact:
          • Site Public Contact
          • Numéro de téléphone: 877-442-3324
        • Chercheur principal:
          • Candace L. Haddox
    • New York
      • Mineola, New York, États-Unis, 11501
        • Recrutement
        • NYU Langone Hospital - Long Island
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Nancy Chan
      • New York, New York, États-Unis, 10016
        • Recrutement
        • Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Nancy Chan
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
        • Recrutement
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Gabriel R. Tinoco Suarez

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Les patients doivent avoir une tumeur maligne solide histologiquement confirmée, métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
  • Pour les phases d'escalade de dose et d'expansion de dose, les patients doivent avoir des preuves génomiques de mutations ATM inactivatrices, d'amplification de MYC, de mutation de FBXW7, d'amplification de CCNE1, de mutation de membre SWI/SNF (ARID1A, PBRM1, SMARCA4, ARID2, ARID1b, SMARCA2, SS18) , et ATRX/DAXX. D'autres mutations SWI/SNF peuvent être envisagées après discussion avec l'investigateur principal (IP).
  • Progression sur au moins un traitement standard antérieur.
  • Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du peposertib (M3814) en association avec le M1774 chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
  • Espérance de vie > 3 mois.
  • Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%).
  • Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 (RECIST) 1.1 maladie non mesurable autorisée pour la portion d'augmentation de dose).
  • Hémoglobine >= 9 g/dL.
  • Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/mcL.
  • Plaquettes >= 1000 000/mcL.
  • Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN).
  • Asparate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 3 × LSN institutionnelle ou = < 5,0 X la LSN si des métastases hépatiques sont présentes.
  • Débit de filtration glomérulaire (GFR) >= 50 mL/min/1.73m^.
  • Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai. Les agents de traitement antirétroviral doivent être pris en compte pour les interactions médicamenteuses potentielles par exclusion.
  • Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
  • Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
  • Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
  • Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux.
  • Capable d'avaler des gélules ou des comprimés entiers.
  • Disposé à subir des biopsies appariées (bras d'expansion).

  • Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

    • Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
    • Les patients de sexe masculin en âge de procréer doivent accepter d'éviter de féconder un partenaire pendant qu'ils reçoivent le médicament à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude en se conformant à des méthodes de contraception adéquates.
    • Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée de la patiente.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants dont la capacité de décision est réduite et qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de leur famille disponible seront également éligibles.

Critère d'exclusion:

  • Patients ayant reçu une immunothérapie dans les 21 jours suivant le Cycle 1 Jour 1.
  • Patients ayant reçu une radiothérapie thérapeutique dans les 21 jours ou une radiothérapie palliative dans les 7 jours du Cycle 1 Jour 1.
  • Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours suivant le cycle 1 Jour 1.
  • Patients qui ne se sont pas remis d'effets indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie, de la toxicité endocrinienne contrôlée (par exemple, l'hypothyroïdie) et de la toxicité cutanée qui seront autorisées au grade 2 .
  • Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
  • Les patients présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au système nerveux central (SNC) n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de traitement.
  • Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à peposertib (M3814) et M1774.

  • Les patients qui ne peuvent pas interrompre les médicaments concomitants ou les suppléments à base de plantes qui sont de puissants inhibiteurs ou puissants inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2C19 et CYP2C9. L'utilisation concomitante de substrats du CYP3A4/5 à index thérapeutique étroit est également exclue. Les patients peuvent consulter le médecin de l'étude pour déterminer si d'autres médicaments peuvent être utilisés. Les catégories suivantes de médicaments et de suppléments à base de plantes doivent être interrompues pendant au moins la période de temps spécifiée avant que le patient puisse être traité :

    • Inducteurs puissants du CYP3A4/5, du CYP2C19 et du CYP2C9 : > = 3 semaines avant le traitement à l'étude.
    • Inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, du CYP2C19 et du CYP2C9 : > = 1 semaine avant le traitement à l'étude.
    • Substrats du CYP3A4/5 avec un index thérapeutique étroit : > = 1 jour avant le traitement à l'étude.
  • Patients qui ne peuvent pas arrêter les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). L'antagoniste des récepteurs H-2 doit être maintenu pendant les 2 semaines d'administration concomitante avec M1774. Il n'y a pas de restriction des antagonistes des récepteurs H-2 pendant les semaines sans M1774/peposertib (M3814).
  • Patients ayant reçu un facteur de croissance hématopoïétique (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, érythropoïétine) dans les 14 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
  • Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable, arythmie cardiaque ou drains à demeure chroniques.
  • Les femmes enceintes et les femmes qui allaitent sont exclues de cette étude car les effets des médicaments à l'étude sur le fœtus en développement sont inconnus.
  • Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental tel qu'évalué par l'investigateur traitant peuvent être inclus avec l'approbation du promoteur-investigateur.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Treatment (peposertib, tuvusertib)
Patients receive peposertib PO QD or BID daily on days 2-14 of cycle 1 and days 1-14 of subsequent cycles in combination with tuvusertib PO QD daily on days 1-14 of each cycle. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression, pregnancy, non-compliance, unacceptable toxicity, termination of the study or the study drug is no longer available. Patients also undergo tumor biopsy, blood sample collection, PET, CT, and MRI throughout the study.
Procédure: Imagerie par résonance magnétique
Passer une IRM
Autres noms:
  • IRM
  • Résonance magnétique
  • Balayage d'imagerie par résonance magnétique
  • Imagerie Médicale, Résonance Magnétique / Résonance Magnétique Nucléaire
  • M
  • Imagerie IRM
  • Imagerie RMN
  • NMRI
  • Imagerie par résonance magnétique nucléaire
  • Imagerie par résonance magnétique (IRM)
  • IRMs
  • Imagerie par résonance magnétique (procédure)
  • IRM structurelle
Procédure: Tomodensitométrie
Subir une tomodensitométrie
Autres noms:
  • TDM
  • CHAT
  • Scanner
  • Tomographie axiale informatisée
  • Tomographie assistée par ordinateur
  • Tomodensitométrie
  • tomographie
  • Tomographie axiale informatisée (procédure)
  • Tomodensitométrie (TDM)
  • Scan de chat diagnostique
  • Type de service de scan de chat diagnostique
Procédure: Collecte d'échantillons biologiques
Subir une collecte d'échantillons de sang
Autres noms:
  • Collecte d'échantillons biologiques
  • Spécimen biologique collecté
  • Collecte de spécimens
  • Collection d'échantillons
Procédure: Tomographie par émission de positrons
Passer le PET
Autres noms:
  • Imagerie médicale, Tomographie par émission de positrons
  • ANIMAUX
  • TEP-scan
  • Scan de tomographie par émission de positrons
  • Tomographie par émission de positrons
  • PT
  • Tomographie par émission de positrons (procédure)
Médicament: Péposertib
Bon de commande donné
Autres noms:
  • MSC2490484A
  • 3-pyridazineméthanol, alpha-(2-chloro-4-fluoro-5-(7-(4-morpholinyl)-4-quinazolinyl)phényl)-6-méthoxy-, (alphaS)-
  • M3814
  • M-3814
  • MSC 2490484A
  • MSC-2490484A
  • Nedisertib
Médicament: Tuvusertib
Bon de commande donné
Autres noms:
  • Inhibiteur ATR Kinase M1774
  • M 1774
  • M-1774
  • M1774
Procédure: Procédure de biopsie
Subir une biopsie tissulaire
Autres noms:
  • Bx
  • BIOPSIE_TYPE
  • Biopsie

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence de la toxicité limitant la dose
Délai: Jusqu'à 28 jours
Jusqu'à 28 jours
Incidence des événements indésirables
Délai: Jusqu'à la semaine 12
Des statistiques descriptives seront utilisées pour la sécurité dans l'étude d'escalade de phase 1b. Les patients seront inclus dans cette analyse s'ils reçoivent au moins une dose de n'importe quel traitement à l'étude. Pour les rapports de toxicité, tous les événements indésirables seront classés et analysés à l'aide des Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE). Le type d'effets indésirables, l'intensité (classement) et l'attribution seront fournis dans une liste. Tous les événements indésirables entraînant l'arrêt, la modification de la dose et/ou l'interruption du traitement et/ou le retard du traitement du médicament seront également résumés. Les résultats des tests de laboratoire seront classés selon le CTCAE.
Jusqu'à la semaine 12

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Analyse pharmacocinétique (PK)
Délai: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures (h) après la dose au cycle (C)1 jour (D)1, pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 h après la dose à C1D10 (escalade de dose) ; pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2 et 3 h après la dose à C1D1 et C1D10 (expansion de dose)
Les concentrations de peposertib (M3814) et de tuvusertib (M1774) dans ces échantillons seront mesurées quantitativement à l'aide d'une méthode de chromatographie liquide/spectrométrie de masse en tandem.
Les paramètres pharmacocinétiques individuels seront dérivés : concentration maximale (Cmax), temps pour atteindre la concentration maximale (Tmax), aire sous la courbe (AUC), demi-vie (T1/2), clairance orale apparente (Cl/F) et volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vss/F) en utilisant des méthodes non compartimentales avec le logiciel WinNonlin, si possible.
Des méthodes de pharmacocinétique des populations avancées peuvent être employées pour évaluer le lien entre l'exposition au médicament et les effets biologiques et l'efficacité.
Les variables pharmacocinétiques seront présentées sous forme de tableaux et des statistiques descriptives (par exemple, moyennes géométriques et coefficients de variation) seront calculées pour chaque niveau de dose.
Les paramètres pharmacocinétiques (par exemple, T1/2, Cmax, Cl et AUC) seront comparés entre les niveaux de dose en utilisant des techniques de tests statistiques non paramétriques.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures (h) après la dose au cycle (C)1 jour (D)1, pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 et 8 h après la dose à C1D10 (escalade de dose) ; pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2 et 3 h après la dose à C1D1 et C1D10 (expansion de dose)

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pharmacodynamique (PD)
Délai: Après inscription et avant C1D1 et au C1D10
Seront évalués à l'aide des modifications de gammaH2AX, des biomarqueurs phosphorylés (par exemple, NBS1, RPA, KAP1) et de l'expression génique par séquençage de l'acide ribonucléique avant et pendant le traitement. La corrélation entre le statut de mutation et les résultats d'immunohistochimie avec l'ATM sera également descriptive.
Après inscription et avant C1D1 et au C1D10
Taux de réponse global (ORR)
Délai: Jusqu'à 2 ans
Dans l'expansion de phase 1b, l'ORR sera estimé par la proportion de patients qui obtiennent une réponse complète ou partielle comme leur meilleure réponse au traitement. L'ORR sera accompagné d'un intervalle de confiance à 95 % estimé à l'aide de méthodes binomiales exactes.
Jusqu'à 2 ans
Survie sans progression (PFS)
Délai: Jusqu'à 2 ans
Le délai d'apparition de la SSP au point final sera estimé à l'aide de la méthodologie de Kaplan Meier. Le taux médian et sans événement à des moments sélectionnés sera fourni avec un intervalle de confiance de 95 %.
Jusqu'à 2 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Gregory M Cote, Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

7 juin 2024

Achèvement primaire (Estimé)

31 août 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

31 août 2027

Dates d'inscription aux études

Première soumission

14 janvier 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

14 janvier 2023

Première publication (Réel)

18 janvier 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

24 août 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

21 août 2026

Dernière vérification

1 août 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • NCI-2022-10210 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186709 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • 10527 (Autre identifiant: CTEP)
  • 24-169

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

"NCI s'engage à partager les données conformément à la politique des NIH. Pour plus de détails sur la façon dont les données des essais cliniques sont partagées, accédez au lien vers la page de la politique de partage des données des NIH."

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

S'abonner