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Testando a combinação de duas drogas anticancerígenas, Peposertib (M3814) e M1774 para tumores sólidos avançados

21 de agosto de 2026 atualizado por: National Cancer Institute (NCI)

Um estudo de escalonamento de dose e expansão de dose impulsionado molecularmente do inibidor de DNA-PK Peposertib (M3814) em combinação com o inibidor de ATR M1774

Este estudo de fase I testa a segurança, os efeitos colaterais e a melhor dose de peposertib (M3814) em combinação com tuvusertib (M1774) no tratamento de pacientes com tumores sólidos que se espalharam para outras partes do corpo (avançado). Peposertib e células tuvusertib bloqueando algumas das enzimas necessárias para o crescimento celular.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

OBJETIVOS PRIMÁRIOS:

I. Para determinar a segurança e tolerabilidade de peposertib (M3814) em combinação com M1774. (COORTE DE ESCALADA DE DOSE E EXPANSÃO) II. Determinar a dose máxima tolerada (MTD) e a dose recomendada de fase 2 (RP2D) da combinação de peposertib (M3814) e M1774. (COORTE DE ESCALADA DE DOSE)

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

I. Observar e registrar a atividade antitumoral. II. Determinar os perfis farmacocinéticos (PK) de peposertib (M3814) e M1774 quando administrados em combinação.

OBJETIVOS EXPLORATÓRIOS:

I. Explorar correlações entre biomarcadores farmacodinâmicos (PD) e preditivos (gamaH2AX, fosfo-KAP1 e fosfo-RPA) com resultados clínicos.

II. Explorar correlações entre alterações genômicas basais de ataxia-telangiectasia mutada (ATM) ou marcadores de estresse replicativo, expressão de ATM por imuno-histoquímica (IHC), formação de focos RAD5' com resultados clínicos.

III. Determinar as métricas da atividade anticancerígena, incluindo a taxa de resposta objetiva (ORR) e a sobrevida livre de progressão (PFS).

ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de peposertib e tuvusertib, seguido por um estudo de expansão de dose.

Os pacientes recebem peposertib por via oral (PO) em combinação com tuvusertib PO no estudo. Os pacientes são submetidos a biópsia do tumor e coleta de amostra de sangue durante a triagem e no estudo. Os pacientes também passam por tomografia por emissão de pósitrons (PET), tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (MRI) durante todo o estudo.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

66

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • Recrutamento
        • National Cancer Institute Developmental Therapeutics Clinic
        • Contato:
          • Site Public Contact
          • Número de telefone: 800-411-1222
        • Investigador principal:
          • A P. Chen
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • Ativo, não recrutando
        • National Institutes of Health Clinical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
        • Recrutamento
        • Massachusetts General Hospital Cancer Center
        • Contato:
          • Site Public Contact
          • Número de telefone: 877-726-5130
        • Investigador principal:
          • Gregory M. Cote
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Recrutamento
        • Dana-Farber Cancer Institute
        • Contato:
          • Site Public Contact
          • Número de telefone: 877-442-3324
        • Investigador principal:
          • Candace L. Haddox
    • New York
      • Mineola, New York, Estados Unidos, 11501
        • Recrutamento
        • NYU Langone Hospital - Long Island
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Nancy Chan
      • New York, New York, Estados Unidos, 10016
        • Recrutamento
        • Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Nancy Chan
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
        • Recrutamento
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Gabriel R. Tinoco Suarez

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Os pacientes devem ter uma malignidade sólida confirmada histologicamente que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes.
  • Para as fases de escalonamento de dose e expansão de dose, os pacientes devem ter evidência genômica de mutações inativadoras de ATM, amplificação de MYC, mutação de FBXW7, amplificação de CCNE1, mutação de membro SWI/SNF (ARID1A, PBRM1, SMARCA4, ARID2, ARID1b, SMARCA2, SS18) e ATRX/DAXX. Outras mutações SWI/SNF podem ser consideradas após discussão com o investigador principal (PI).
  • Progressão em pelo menos uma terapia padrão anterior.
  • Idade >= 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de peposertib (M3814) em combinação com M1774 em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
  • Expectativa de vida > 3 meses.
  • Status de desempenho do grupo oriental de oncologia cooperativa (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%).
  • Doença mensurável por critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) 1.1 (RECIST) 1.1 doença não mensurável permitida para a porção de escalonamento de dose).
  • Hemoglobina >= 9 g/dL.
  • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL.
  • Plaquetas >= 1.000.000/mcL.
  • Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade institucional (LSN).
  • Asparato aminotransferase (AST) (tranaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]/alanina aminotransferase (ALT)(transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) =< 3 × o LSN institucional ou =< 5,0X o LSN se houver metástases hepáticas.
  • Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50 mL/min/1,73m^.
  • Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo. Agentes de terapia anti-retroviral devem ser considerados para possíveis interações medicamentosas por exclusão.
  • Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
  • Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
  • Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
  • Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou superior.
  • Capaz de engolir cápsulas ou comprimidos inteiros.
  • Disposto a fazer biópsias pareadas (braço de expansão).

  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

    • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 6 meses após a última dose da medicação do estudo.
    • Pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo devem concordar em evitar engravidar uma parceira enquanto estiverem recebendo o medicamento do estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo, seguindo os métodos adequados de contracepção.
    • Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida da paciente.
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada que tenham um representante legalmente habilitado (LAR) e/ou familiar disponível.

Critério de exclusão:

  • Pacientes que receberam imunoterapia dentro de 21 dias do Ciclo 1 Dia 1.
  • Pacientes que receberam radioterapia terapêutica dentro de 21 dias, ou radioterapia paliativa dentro de 7 dias, do Ciclo 1 Dia 1.
  • Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 21 dias do Ciclo 1 Dia 1.
  • Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, têm toxicidade residual > Grau 1), com exceção de alopecia, toxicidade endócrina controlada (por exemplo, hipotireoidismo) e toxicidade cutânea que serão permitidas no Grau 2 .
  • Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
  • Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do sistema nervoso central (SNC) não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia.
  • História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a peposertib (M3814) e M1774.

  • Pacientes que não podem descontinuar medicamentos concomitantes ou suplementos fitoterápicos que sejam fortes inibidores ou fortes indutores das isoenzimas CYP3A4/5, CYP2C19 e CYP2C9 do citocromo P450 (CYP). O uso concomitante de substratos CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito também está excluído. Os pacientes podem conversar com o médico do estudo para determinar se medicamentos alternativos podem ser usados. As seguintes categorias de medicamentos e suplementos fitoterápicos devem ser descontinuados por pelo menos o período de tempo especificado antes que o paciente possa ser tratado:

    • Indutores fortes de CYP3A4/5, CYP2C19 e CYP2C9: >= 3 semanas antes do tratamento do estudo.
    • Inibidores fortes de CYP3A4/5, CYP2C19 e CYP2C9: >= 1 semana antes do tratamento do estudo.
    • Substratos de CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito: >= 1 dia antes do tratamento do estudo.
  • Pacientes que não podem descontinuar os inibidores da bomba de prótons (IBPs). O antagonista do receptor H-2 deve ser mantido durante as 2 semanas de administração concomitante com M1774. Não há restrição do antagonista do receptor H-2 durante as semanas de folga sem dosagem de M1774/peposertib (M3814).
  • Pacientes que receberam fator de crescimento hematopoiético (por exemplo, fator estimulante de colônia de granulócitos, eritropoetina) dentro de 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
  • Pacientes com doenças intercorrentes descontroladas, incluindo, mas não se limitando a: infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou drenos internos crônicos.
  • Mulheres grávidas e mulheres que estão amamentando são excluídas deste estudo porque os efeitos das drogas do estudo no feto em desenvolvimento são desconhecidos.
  • Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental conforme avaliado pelo investigador responsável pelo tratamento podem ser incluídos com a aprovação do investigador patrocinador.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Treatment (peposertib, tuvusertib)
Patients receive peposertib PO QD or BID daily on days 2-14 of cycle 1 and days 1-14 of subsequent cycles in combination with tuvusertib PO QD daily on days 1-14 of each cycle. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression, pregnancy, non-compliance, unacceptable toxicity, termination of the study or the study drug is no longer available. Patients also undergo tumor biopsy, blood sample collection, PET, CT, and MRI throughout the study.
Procedimento: Imagem de ressonância magnética
Submeter-se a ressonância magnética
Outros nomes:
  • Ressonância magnética
  • Varredura de imagem por ressonância magnética
  • Imagem Médica, Ressonância Magnética / Ressonância Magnética Nuclear
  • SENHOR
  • Exame de ressonância magnética
  • Imagem NMR
  • Ressonância Magnética Nuclear
  • Ressonância Magnética (MRI)
  • ressonância magnética
  • Ressonância magnética (procedimento)
  • Ressonâncias magnéticas
  • RM estrutural
Procedimento: Tomografia Computadorizada
Submeter-se a TC
Outros nomes:
  • TC
  • GATO
  • Tomografia
  • Tomografia Axial Computadorizada
  • Tomografia computadorizada
  • tomografia
  • Tomografia axial computadorizada (procedimento)
  • Tomografia computadorizada (TC)
  • Diagnóstico Cat Scan
  • Tipo de serviço de varredura de gato diagnóstico
Procedimento: Coleta de bioespécimes
Realizar coleta de sangue
Outros nomes:
  • Coleta de Amostras Biológicas
  • Bioespécime coletado
  • Coleta de amostras
Procedimento: Tomografia por emissão de pósitrons
Submeter-se a PET
Outros nomes:
  • Imagem Médica, Tomografia por Emissão de Pósitrons
  • BICHO DE ESTIMAÇÃO
  • PET scan
  • Tomografia por emissão de pósitrons
  • PT
  • Tomografia por emissão de pósitrons (procedimento)
Medicamento: Peposertib
Dado PO
Outros nomes:
  • MSC2490484A
  • 3-Piridazinametanol, alfa-(2-Cloro-4-flúor-5-(7-(4-morfolinil)-4-quinazolinil)fenil)-6-metoxi-, (alfaS)-
  • M 3814
  • M-3814
  • M3814
  • MSC 2490484A
  • MSC-2490484A
  • Nedisertibe
Medicamento: Tuvusertibe
Dado PO
Outros nomes:
  • Inibidor ATR Quinase M1774
  • M 1774
  • M-1774
  • M1774
Procedimento: Procedimento de biópsia
Sofre biópsia tecidual
Outros nomes:
  • Bx
  • TIPO DE BIÓPSIA_TIPO
  • Biópsia

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Incidência de toxicidade limitante da dose
Prazo: Até 28 dias
Até 28 dias
Incidência de eventos adversos
Prazo: Até a semana 12
Estatísticas descritivas serão usadas para segurança no estudo de escalonamento da Fase 1b. Os pacientes serão incluídos nesta análise se receberem pelo menos uma dose de qualquer tratamento do estudo. Para relatórios de toxicidade, todos os eventos adversos serão classificados e analisados ​​usando Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE). O tipo de eventos adversos, intensidade (classificação) e atribuição serão fornecidos em uma listagem. Todos os eventos adversos resultantes na descontinuação, modificação da dose e/ou interrupção da dosagem e/ou atraso no tratamento do medicamento também serão resumidos. Os resultados dos exames laboratoriais serão classificados de acordo com o CTCAE.
Até a semana 12

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Análise farmacocinética (PK)
Prazo: Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 24 horas (h) após a dose no ciclo (C)1 dia (D)1, pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 e 8 h após a dose no C1D10 (dose-escalamento); pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2 e 3 h após a dose no C1D1 e C1D10 (dose-expansão)
As concentrações de peposertib (M3814) e tuvusertib (M1774) nestas amostras serão medidas quantitativamente utilizando um método de cromatografia líquida/espectrometria de massa em tandem. Os parâmetros farmacocinéticos individuais serão derivados: concentração máxima (Cmax), tempo até à concentração máxima (Tmax), área sob a curva (AUC), meia-vida (T1/2), depuração oral aparente (Cl/F) e volume de distribuição aparente em estado estacionário (Vss/F) utilizando métodos não compartimentais com o software WinNonlin, conforme possível. Métodos avançados de farmacocinética populacional podem ser empregues para avaliar a ligação entre a exposição ao fármaco e os efeitos biológicos e eficácia. As variáveis farmacocinéticas serão tabuladas e estatísticas descritivas (por exemplo, médias geométricas e coeficientes de variação) calculadas para cada nível de dose. Os parâmetros farmacocinéticos (por exemplo, T1/2, Cmax, Cl e AUC) serão comparados entre níveis de dose utilizando técnicas de teste estatístico não paramétricas.
Pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 e 24 horas (h) após a dose no ciclo (C)1 dia (D)1, pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 e 8 h após a dose no C1D10 (dose-escalamento); pré-dose, 0,5, 1, 1,5, 2 e 3 h após a dose no C1D1 e C1D10 (dose-expansão)

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Farmacodinâmica (PD)
Prazo: Após o registro e antes de C1D1 e em C1D10
Serão avaliadas as alterações no gamaH2AX, biomarcadores fosforilados (por exemplo, NBS1, RPA, KAP1) e a expressão gênica por sequenciamento de ácido ribonucleico antes e durante o tratamento. A correlação entre o estado da mutação e os resultados da imuno-histoquímica com ATM também será descritiva.
Após o registro e antes de C1D1 e em C1D10
Taxa de resposta geral (ORR)
Prazo: Até 2 anos
Na expansão da fase 1b, a TRG será estimada pela proporção de pacientes que atingem resposta completa ou parcial como sua melhor resposta ao tratamento. ORR será acompanhado por um intervalo de confiança de 95% estimado usando métodos binomiais exatos.
Até 2 anos
Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: Até 2 anos
O tempo para evento endpoint PFS será estimado com a metodologia Kaplan Meier. A mediana e a taxa livre de eventos em pontos de tempo selecionados serão fornecidas com intervalo de confiança de 95%.
Até 2 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: Gregory M Cote, Dana-Farber - Harvard Cancer Center LAO

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

7 de junho de 2024

Conclusão Primária (Estimado)

31 de agosto de 2027

Conclusão do estudo (Estimado)

31 de agosto de 2027

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

14 de janeiro de 2023

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

14 de janeiro de 2023

Primeira postagem (Real)

18 de janeiro de 2023

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

24 de agosto de 2026

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

21 de agosto de 2026

Última verificação

1 de agosto de 2026

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • NCI-2022-10210 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186709 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
  • 10527 (Outro identificador: CTEP)
  • 24-169

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

SIM

Descrição do plano IPD

"NCI está empenhado em compartilhar dados de acordo com a política do NIH. Para obter mais detalhes sobre como os dados de ensaios clínicos são compartilhados, acesse o link para a página da política de compartilhamento de dados do NIH."

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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