Kahden syöpälääkkeen, peposertibin (M3814) ja M1774:n yhdistelmän testaus kehittyneiden kiinteiden kasvainten varalta

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu kiinteä pahanlaatuinen kasvain, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja jolle ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia tai palliatiivisia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita.
• Annoksen nosto- ja laajennusvaiheita varten potilailla on oltava genominen näyttö ATM-mutaatioiden inaktivoimisesta, MYC:n vahvistumisesta, FBXW7:n mutaatiosta, CCNE1-amplifikaatiosta, SWI/SNF-jäsenmutaatiosta (ARID1A, PBRM1, SMARCA4, ARID2, ARID1b, SS1 SMARCA8) ja ATRX/DAXX. Muita SWI/SNF-mutaatioita voidaan harkita päätutkijan (PI) kanssa keskustelun jälkeen.
• Eteneminen vähintään yhdellä aikaisemmalla standardihoidolla.
• Ikä >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja peposertibin (M3814) käytöstä yhdessä M1774:n kanssa alle 18-vuotiaiden potilaiden annostuksesta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Elinajanodote > 3 kuukautta.
• Itäisen onkologian yhteistyöryhmän (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %).
• Mitattavissa oleva sairaus vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa (RECIST) 1.1 (RECIST) 1.1 ei-mitattavissa oleva sairaus, joka sallitaan annoksen korotusosuudessa).
• Hemoglobiini >= 9 g/dl.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl.
• Verihiutaleet >= 1000 000/mcl.
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
• Asparaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT] / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi [SGPT]) = < 3 × laitoksen ULN tai = < 5,0 X ULN, jos maksametastaaseja esiintyy.
• Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^.
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen. Antiretroviraaliset lääkkeet on otettava huomioon mahdollisten lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten varalta.
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiopotilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Potilaille, joilla on tiedetty sydänsairaus tai sen oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, tulee tehdä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi käyttämällä New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee olla luokkaa 2B tai parempi.
• Pystyy nielemään kokonaisia ​​kapseleita tai tabletteja.
• Valmis ottamaan paribiopsiat (laajennusvarsi).

• Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäisen tutkimuslääkityksen antoa. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

  • Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen.
  • Lisääntymiskykyisten miespotilaiden on suostuttava välttämään kumppanin raskaaksi saattamista tutkimuslääkettä saaessaan ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen noudattamalla asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä.
  • Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on potilaan tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joiden päätöksentekokyky on heikentynyt ja joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen saatavilla, ovat myös tukikelpoisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet immunoterapiaa 21 päivän sisällä syklistä 1 Päivä 1.
• Potilaat, jotka ovat saaneet terapeuttista sädehoitoa 21 päivän sisällä tai palliatiivista sädehoitoa 7 päivän sisällä syklistä 1 Päivä 1.
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 21 päivän sisällä syklistä 1 Päivä 1.
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittavaikutuksista (eli joilla on jäännöstoksisuus > aste 1) lukuun ottamatta hiustenlähtöä, hallittua endokriinistä toksisuutta (esim. kilpirauhasen vajaatoimintaa) ja ihotoksisuutta, jotka sallitaan asteen 2 kohdalla .
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Potilaat, joilla on uusia tai eteneviä aivometastaaseja (aktiivisia aivometastaaseja) tai leptomeningeaalista sairautta, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitöntä keskushermostokohtaista hoitoa ei tarvita eikä sitä todennäköisesti tarvita ensimmäisen hoitojakson aikana.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin peposertibi (M3814) ja M1774.

• Potilaat, jotka eivät voi lopettaa samanaikaisten lääkkeiden tai yrttilisäaineiden käyttöä, jotka ovat sytokromi P450:n (CYP) isoentsyymien CYP3A4/5, CYP2C19 ja CYP2C9 voimakkaita estäjiä tai indusoijia. Myös CYP3A4/5-substraattien, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, samanaikainen käyttö on suljettu pois. Potilaat voivat neuvotella tutkimuslääkärin kanssa selvittääkseen, voidaanko vaihtoehtoisia lääkkeitä käyttää. Seuraavien lääkeluokkien ja yrttilisäaineiden käyttö on lopetettava vähintään määritetyksi ajaksi, ennen kuin potilasta voidaan hoitaa:

  • Vahvat CYP3A4/5:n, CYP2C19:n ja CYP2C9:n indusoijat: >= 3 viikkoa ennen tutkimushoitoa.
  • Vahvat CYP3A4/5:n, CYP2C19:n ja CYP2C9:n estäjät: >= 1 viikko ennen tutkimushoitoa.
  • CYP3A4/5:n substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi: >= 1 päivä ennen tutkimushoitoa.
• Potilaat, jotka eivät voi lopettaa protonipumpun estäjien (PPI) käyttöä. H-2-reseptorin salpaaja tulee säilyttää kahden viikon ajan, kun M1774-valmistetta annetaan samanaikaisesti. H-2-reseptoriantagonistirajoituksia ei ole viikkojen aikana ilman M1774/peposertibi (M3814) -annostusta.
• Potilaat, jotka saivat hematopoieettista kasvutekijää (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää, erytropoietiinia) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai krooninen sisäinen tyhjennys.
• Raskaana olevat ja imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska tutkimuslääkkeiden vaikutuksia kehittyvään sikiöön ei tunneta.
• Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi häiritä hoitavan tutkijan arvioimaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, voidaan ottaa mukaan sponsori-tutkijan suostumuksella.