Testen van de combinatie van twee geneesmiddelen tegen kanker, peposertib (M3814) en M1774 voor geavanceerde vaste tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde solide maligniteit hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn.
• Voor de fasen van dosisescalatie en dosisexpansie moeten patiënten genomisch bewijs hebben van inactiverende ATM-mutaties, amplificatie van MYC, mutatie van FBXW7, CCNE1-amplificatie, SWI/SNF-lidmutatie (ARID1A, PBRM1, SMARCA4, ARID2, ARID1b, SMARCA2, SS18) , en ATRX/DAXX. Andere SWI/SNF-mutaties kunnen worden overwogen na overleg met de hoofdonderzoeker (PI).
• Progressie op ten minste één eerdere standaardtherapie.
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van peposertib (M3814) in combinatie met M1774 bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Levensverwachting > 3 maanden.
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%).
• Meetbare ziekte door responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST) 1.1 (RECIST) 1.1 niet-meetbare ziekte toegestaan ​​voor het dosisescalatiegedeelte).
• Hemoglobine >= 9 g/dL.
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl.
• Bloedplaatjes >= 1000.000/mcL.
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN).
• Asparaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]/alanineaminotransferase (ALT)(serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 × institutionele ULN of =< 5,0X de ULN als levermetastasen aanwezig zijn.
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^.
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie. Middelen voor antiretrovirale therapie moeten per uitsluiting worden overwogen voor mogelijke interacties tussen geneesmiddelen.
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale belasting hebben.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of hoger zijn.
• Kan hele capsules of tabletten doorslikken.
• Bereid om gepaarde biopsieën te ondergaan (expansiearm).

• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

  • Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek tot en met 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
  • Mannelijke reproductieve patiënten moeten ermee instemmen om te voorkomen dat een partner zwanger wordt terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel krijgen en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel door zich te houden aan adequate anticonceptiemethoden.
  • Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie van de patiënt is.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met een verminderde beslissingsbevoegdheid die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid ter beschikking hebben, komen ook in aanmerking.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die binnen 21 dagen na cyclus 1 dag 1 immunotherapie hebben gekregen.
• Patiënten die binnen 21 dagen therapeutische radiotherapie hebben gekregen, of palliatieve radiotherapie binnen 7 dagen van Cyclus 1 Dag 1.
• Patiënten die binnen 21 dagen na cyclus 1 dag 1 een grote operatie hebben ondergaan.
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > Graad 1 hebben) met uitzondering van alopecia, gecontroleerde endocriene toxiciteit (bijv. Hypothyreoïdie) en huidtoxiciteit die bij Graad 2 zijn toegestaan .
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelend arts vaststelt dat een onmiddellijke behandeling voor het centrale zenuwstelsel (CZS) niet nodig is en waarschijnlijk niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als peposertib (M3814) en M1774.

• Patiënten die gelijktijdige medicatie of kruidensupplementen die sterke remmers of sterke inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) iso-enzymen CYP3A4/5, CYP2C19 en CYP2C9 niet kunnen stopzetten. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4/5-substraten met een smalle therapeutische index is eveneens uitgesloten. Patiënten kunnen overleggen met de onderzoeksarts om te bepalen of alternatieve medicijnen kunnen worden gebruikt. De volgende categorieën medicijnen en kruidensupplementen moeten gedurende ten minste de aangegeven periode worden stopgezet voordat de patiënt kan worden behandeld:

  • Sterke inductoren van CYP3A4/5, CYP2C19 en CYP2C9: >= 3 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
  • Sterke remmers van CYP3A4/5, CYP2C19 en CYP2C9: >= 1 week voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
  • Substraten van CYP3A4/5 met een smalle therapeutische index: >= 1 dag voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
• Patiënten die niet kunnen stoppen met protonpompremmers (PPI's). H-2-receptorantagonist moet worden aangehouden gedurende de 2 weken van gelijktijdige toediening van M1774. Er is geen beperking van de H-2-receptorantagonist tijdens de rustweken zonder dosering van M1774/peposertib (M3814).
• Patiënten die hematopoëtische groeifactor (bijv. Granulocyt-koloniestimulerende factor, erytropoëtine) kregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie.
• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of chronische inwendige drains.
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie omdat de effecten van de onderzoeksgeneesmiddelen op de zich ontwikkelende foetus onbekend zijn.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie het natuurlijke voorgeschiedenis of de behandeling niet het potentieel hebben om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker te verstoren, kunnen worden opgenomen met de goedkeuring van de sponsor-onderzoeker.