Testování kombinace dvou protirakovinných léků, peposertibu (M3814) a M1774 pro pokročilé solidní nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou solidní malignitu, která je metastatická nebo neresekabilní a pro kterou neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření.
• Pro fáze eskalace dávky a expanze dávky musí mít pacienti genomický důkaz inaktivujících mutací ATM, amplifikace MYC, mutace FBXW7, amplifikace CCNE1, mutace člena SWI/SNF (ARID1A, PBRM1, SMARCA4, ARID2, ARID2b, SMARCA) a ATRX/DAXX. Jiné SWI/SNF mutace mohou být zváženy po projednání s hlavním zkoušejícím (PI).
• Progrese při alespoň jedné předchozí standardní terapii.
• Věk >= 18 let. Protože v současnosti nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití peposertibu (M3814) v kombinaci s M1774 u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %).
• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 (RECIST) 1.1 neměřitelné onemocnění povolené pro část se eskalací dávky).
• Hemoglobin >= 9 g/dl.
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL.
• Krevní destičky >= 1000 000/mcl.
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
• Asparát aminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]/alanin aminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) =< 3 × institucionální ULN nebo = < 5,0 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m2.
• Pro tuto studii jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců. Antiretrovirová terapie musí být zvážena pro potenciální lékové interakce na vyloučení.
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší.
• Schopný polykat celé kapsle nebo tablety.
• Ochota podstoupit párové biopsie (expanzní rameno).

• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

  • Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 6 měsíců po poslední dávce studované medikace.
  • Pacienti mužského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s tím, že se vyvarují oplodnění partnerky během užívání studovaného léčiva a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léčiva tím, že budou dodržovat odpovídající metody antikoncepce.
  • Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností, kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili imunoterapii do 21 dnů od cyklu 1 den 1.
• Pacienti, kteří dostali terapeutickou radiační terapii do 21 dnů nebo paliativní radiační terapii do 7 dnů od cyklu 1 Den 1.
• Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci do 21 dnů od cyklu 1. den 1.
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > 1. stupeň) s výjimkou alopecie, kontrolované endokrinní toxicity (např. hypotyreóza) a kožní toxicity, která bude povolena na 2. stupni .
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba centrálního nervového systému (CNS) a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu terapie.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako peposertib (M3814) a M1774.

• Pacienti, kteří nemohou přerušit souběžnou medikaci nebo bylinné doplňky, které jsou silnými inhibitory nebo silnými induktory izoenzymů cytochromu P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2C19 a CYP2C9. Současné užívání substrátů CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem je také vyloučeno. Pacienti se mohou poradit s lékařem studie, aby určil, zda lze použít alternativní léky. Následující kategorie léků a bylinných doplňků musí být vysazeny alespoň po stanovenou dobu, než může být pacient léčen:

  • Silné induktory CYP3A4/5, CYP2C19 a CYP2C9: >= 3 týdny před studijní léčbou.
  • Silné inhibitory CYP3A4/5, CYP2C19 a CYP2C9: >= 1 týden před studijní léčbou.
  • Substráty CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem: >= 1 den před studijní léčbou.
• Pacienti, kteří nemohou vysadit inhibitory protonové pumpy (PPI). Antagonista H-2-receptoru by měl být držen během 2 týdnů souběžného podávání s M1774. Během týdnů bez podávání M1774/peposertibu (M3814) neexistuje žádné omezení antagonisty H-2-receptoru.
• Pacienti, kteří dostali hematopoetický růstový faktor (např. faktor stimulující kolonie granulocytů, erytropoetin) během 14 dnů před první dávkou studijní intervence.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo chronické trvalé drény.
• Těhotné ženy a ženy, které kojí, jsou z této studie vyloučeny, protože účinky studovaných léků na vyvíjející se plod nejsou známy.
• Pacienti s předchozím nebo souběžným zhoubným onemocněním, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, jak bylo hodnoceno ošetřujícím zkoušejícím, mohou být zahrnuti se souhlasem sponzora-zkoušejícího.