Prueba de la combinación de dos medicamentos contra el cáncer, peposertib (M3814) y M1774 para tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener una neoplasia maligna sólida confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
• Para las fases de aumento de dosis y expansión de dosis, los pacientes deben tener evidencia genómica de mutaciones inactivantes de ATM, amplificación de MYC, mutación de FBXW7, amplificación de CCNE1, mutación de miembro SWI/SNF (ARID1A, PBRM1, SMARCA4, ARID2, ARID1b, SMARCA2, SS18) y ATRX/DAXX. Se pueden considerar otras mutaciones SWI/SNF después de discutirlo con el investigador principal (PI).
• Progresión en al menos una terapia estándar previa.
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de peposertib (M3814) en combinación con M1774 en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Esperanza de vida > 3 meses.
• Estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %).
• Criterios de evaluación de enfermedad medible por respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1 (RECIST) 1.1 enfermedad no medible permitida para la porción de aumento de dosis).
• Hemoglobina >= 9 g/dL.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL.
• Plaquetas >= 1000,000/mcL.
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) = < 3 × ULN institucional o = < 5,0X el ULN si hay metástasis hepáticas.
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 50 ml/min/1,73 m^.
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo. Se deben considerar los agentes de terapia antirretroviral para posibles interacciones farmacológicas por exclusión.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con una neoplasia maligna anterior o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor.
• Capaz de tragar cápsulas o tabletas enteras.
• Dispuesto a someterse a biopsias pareadas (brazo de expansión).

• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

  • Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el transcurso del estudio hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.
  • Los pacientes masculinos con potencial reproductivo deben aceptar evitar embarazar a una pareja mientras reciben el fármaco del estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio mediante el cumplimiento de métodos anticonceptivos adecuados.
  • Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el paciente.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con capacidad de decisión disminuida que cuenten con un representante legalmente autorizado (LAR) y/o familiar disponible.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han recibido inmunoterapia dentro de los 21 días del Ciclo 1 Día 1.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia terapéutica dentro de los 21 días, o radioterapia paliativa dentro de los 7 días, del Día 1 del Ciclo 1.
• Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor dentro de los 21 días del Ciclo 1 Día 1.
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > Grado 1) con la excepción de alopecia, toxicidad endocrina controlada (por ejemplo, hipotiroidismo) y toxicidad cutánea que se permitirán en Grado 2 .
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del sistema nervioso central (SNC) y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a peposertib (M3814) y M1774.

• Pacientes que no pueden suspender los medicamentos concomitantes o los suplementos de hierbas que son inhibidores fuertes o inductores fuertes de las isoenzimas CYP3A4/5, CYP2C19 y CYP2C9 del citocromo P450 (CYP). También se excluye el uso concomitante de sustratos de CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho. Los pacientes pueden consultar con el médico del estudio para determinar si se pueden usar medicamentos alternativos. Las siguientes categorías de medicamentos y suplementos a base de hierbas deben suspenderse durante al menos el período de tiempo especificado antes de que el paciente pueda ser tratado:

  • Inductores potentes de CYP3A4/5, CYP2C19 y CYP2C9: >= 3 semanas antes del tratamiento del estudio.
  • Inhibidores potentes de CYP3A4/5, CYP2C19 y CYP2C9: >= 1 semana antes del tratamiento del estudio.
  • Sustratos de CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho: >= 1 día antes del tratamiento del estudio.
• Pacientes que no pueden suspender los inhibidores de la bomba de protones (IBP). El antagonista del receptor H-2 debe suspenderse durante las 2 semanas de dosificación simultánea con M1774. No hay restricción del antagonista del receptor H-2 durante las semanas libres sin dosis de M1774/peposertib (M3814).
• Pacientes que recibieron factor de crecimiento hematopoyético (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoyetina) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras: infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o drenajes permanentes crónicos.
• Las mujeres embarazadas y las mujeres que están amamantando están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de los medicamentos del estudio en el feto en desarrollo.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación según lo evaluado por el investigador tratante pueden incluirse con la aprobación del patrocinador-investigador.