PIK3CA i HER2+ BC og pCR-forsøk

Kvinner med brystkreft (BC) som overuttrykker HER2 har mer aggressive svulster og, uten administrering av anti-HER2-midler, kortere sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) sammenlignet med pasienter med HER2-negative subtyper. Siden introduksjonen av trastuzumab har forløpet av HER2-positiv BC blitt betydelig forbedret både i metastaserende og tidlige omgivelser. Faktisk har anti-HER2-behandling påvirket responsen på neoadjuvans (NAD). Kvinner med brystkreft (BC) som overuttrykker HER2 har mer aggressive svulster og, uten administrering av anti-HER2-midler, kortere sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) sammenlignet med pasienter med HER2-negative subtyper. Siden introduksjonen av trastuzumab har forløpet av HER2-positiv BC blitt betydelig forbedret både i metastaserende og tidlige omgivelser. Faktisk har anti-HER2-behandling påvirket responsen på neoadjuvant (NAD) terapi i HER2-positiv BC ved å øke pCR-hastigheten. Primær og ervervet resistens mot regimer som inneholder trastuzumab er imidlertid fortsatt et av hovedproblemene i klinisk praksis. Det er derfor viktig å velge ut pasienter som vil ha nytte av anti-HER2-behandling. Overekspresjon av HER2 er identifisert i ~20 % av tidlig invasiv BC og induserer nedstrøms aktivering av PI3K/AKT/mTOR-veien som spiller en avgjørende rolle i utviklingen av resistens mot trastuzumab: PIK3CA-mutasjon og PTEN-proteintap forårsaker en hyperaktivering av pathway, mens PIK3CA villtype og beholdt eller økt PTEN-ekspresjon fører til en lavere aktivering. PIK3CA-mutasjoner finnes hovedsakelig i hotspots lokalisert i spiral- og kinasedomenene (ekson 9 og 20), noe som resulterer i aktivering av kinasen. En annen potensiell mekanisme for resistens mot trastuzumab er østrogenreseptoren (ER) i de svulstene som uttrykker både ER og HER2. Til dags dato mangler resistensbiomarkører: til tross for at data om PIK3CA-mutasjoner viser betydelig lavere pCR-hastigheter, har dette ikke ført til inkludering av markøren i rutinediagnostikk. PIK3CA kan undersøkes sammen med HER2 i pre-NAD vevsprøver, for å evaluere korrelasjonen med respons på NAD kjemoterapi. Det er en optimal innstilling for å forstå om PI3K kan betraktes som en biomarkør for HER2-terapiresistente svulster og for å velge pasienter med dårligere prognose.

Denne studien undersøker assosiasjonen av pCR med PIK3CA-mutasjoner og ER-status og deres prognostiske verdi i HER2-positiv BC behandlet med anti-HER2-terapi i tillegg til NAD-kjemoterapi.

Respons på NAD-terapi vil bli bestemt som pCR, definert som ingen invasive rester i brystvev og lymfeknuter (ypT0/is, ypN0). Sykdomsfri overlevelse (DFS) vil bli definert som tid i måneder fra randomisering til (lokalt eller fjernt) tilbakefall av sykdommen, sekundær malignitet eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. Total overlevelse (OS) ble definert som tid i måneder fra randomisering til død på grunn av en hvilken som helst årsak.