PIK3CA in der HER2+ BC- und pCR-Studie

Frauen mit Brustkrebs (BC), die HER2 überexprimieren, haben aggressivere Tumoren und ohne Verabreichung von Anti-HER2-Wirkstoffen ein kürzeres krankheitsfreies Überleben (DFS) und Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Patienten mit HER2-negativen Subtypen. Seit der Einführung von Trastuzumab hat sich der Verlauf von HER2-positivem BC sowohl im metastasierten als auch im Frühstadium deutlich verbessert. Tatsächlich hat die Anti-HER2-Behandlung das Ansprechen auf neoadjuvante (NAD) beeinflusst. Frauen mit Brustkrebs (BC), die HER2 überexprimieren, haben aggressivere Tumoren und ohne Verabreichung von Anti-HER2-Wirkstoffen ein kürzeres krankheitsfreies Überleben (DFS) und Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Patienten mit HER2-negativen Subtypen. Seit der Einführung von Trastuzumab hat sich der Verlauf von HER2-positivem BC sowohl im metastasierten als auch im Frühstadium deutlich verbessert. Tatsächlich hat die Anti-HER2-Behandlung das Ansprechen auf eine neoadjuvante (NAD) Therapie bei HER2-positivem BC beeinflusst, indem sie die pCR-Rate erhöht hat. Primäre und erworbene Resistenzen gegen Trastuzumab-haltige Regime bleiben jedoch eines der Hauptprobleme in der klinischen Praxis. Die Auswahl von Patienten, die von einer Anti-HER2-Behandlung profitieren, ist daher von entscheidender Bedeutung. Eine Überexpression von HER2 wird bei ca. 20 % der invasiven BC im Frühstadium identifiziert und induziert die nachgeschaltete Aktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs, der eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung einer Resistenz gegen Trastuzumab spielt: PIK3CA-Mutation und PTEN-Proteinverlust verursachen eine Hyperaktivierung des PIK3CA-Wildtyp und erhaltene oder erhöhte PTEN-Expression führen dagegen zu einer geringeren Aktivierung. PIK3CA-Mutationen werden überwiegend in Hotspots gefunden, die sich in den helikalen und Kinase-Domänen (Exons 9 und 20) befinden, was zu einer Aktivierung der Kinase führt. Ein weiterer möglicher Resistenzmechanismus gegen Trastuzumab ist der Östrogenrezeptor (ER) in Tumoren, die sowohl ER als auch HER2 exprimieren. Bisher fehlen Resistenz-Biomarker: Obwohl Daten zu PIK3CA-Mutationen deutlich niedrigere pCR-Raten zeigen, hat dies nicht zu einer Aufnahme des Markers in die Routinediagnostik geführt. PIK3CA kann zusammen mit HER2 in Prä-NAD-Gewebeproben untersucht werden, um die Korrelation mit dem Ansprechen auf eine NAD-Chemotherapie zu bewerten. Das ist ein optimales Umfeld, um zu verstehen, ob PI3K als Biomarker für HER2-therapieresistente Tumore angesehen werden könnte, und um Patienten mit schlechterer Prognose auszuwählen.

Diese Studie untersucht die Assoziation von pCR mit PIK3CA-Mutationen und ER-Status und deren prognostischen Wert bei HER2-positivem BC, das zusätzlich zur NAD-Chemotherapie mit einer Anti-HER2-Therapie behandelt wurde.

Das Ansprechen auf die NAD-Therapie wird als pCR bestimmt, definiert als keine invasiven Reste im Brustgewebe und in den Lymphknoten (ypT0/is, ypN0). Das krankheitsfreie Überleben (DFS) wird definiert als Zeit in Monaten von der Randomisierung bis zum (lokalen oder entfernten) Wiederauftreten der Krankheit, sekundärer Malignität oder Tod jeglicher Ursache. Das Gesamtüberleben (OS) wurde definiert als Zeit in Monaten von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.