PIK3CA nello studio HER2+ BC e pCR

Le donne con carcinoma mammario (BC) che sovraesprimono HER2 hanno tumori più aggressivi e, senza la somministrazione di agenti anti-HER2, una sopravvivenza libera da malattia (DFS) e una sopravvivenza globale (OS) più brevi rispetto alle pazienti con sottotipi HER2-negativi. Dall'introduzione del trastuzumab, il decorso del BC HER2-positivo è notevolmente migliorato sia nei contesti metastatici che in quelli precoci. Infatti, il trattamento anti-HER2 ha influenzato la risposta al neoadiuvante (NAD). Le donne con carcinoma mammario (BC) che sovraesprimono HER2 hanno tumori più aggressivi e, senza la somministrazione di agenti anti-HER2, una sopravvivenza libera da malattia (DFS) e una sopravvivenza globale (OS) più brevi rispetto alle pazienti con sottotipi HER2-negativi. Dall'introduzione del trastuzumab, il decorso del BC HER2-positivo è notevolmente migliorato sia nei contesti metastatici che in quelli precoci. Infatti, il trattamento anti-HER2 ha influenzato la risposta alla terapia neoadiuvante (NAD) nel BC HER2-positivo aumentando il tasso di pCR. Tuttavia, la resistenza primaria e acquisita ai regimi contenenti trastuzumab rimane uno dei problemi principali nella pratica clinica. La selezione dei pazienti che trarranno beneficio dal trattamento anti-HER2 è quindi essenziale. La sovraespressione di HER2 è identificata in circa il 20% dei BC invasivi allo stadio iniziale e induce l'attivazione a valle della via PI3K/AKT/mTOR che svolge un ruolo cruciale nello sviluppo della resistenza al trastuzumab: la mutazione PIK3CA e la perdita della proteina PTEN causano un'iperattivazione del percorso, mentre PIK3CA wild-type e l'espressione PTEN mantenuta o aumentata portano a un'attivazione inferiore. Le mutazioni PIK3CA si trovano prevalentemente negli hotspot situati nei domini elicoidali e chinasi (esoni 9 e 20), con conseguente attivazione della chinasi. Un altro potenziale meccanismo di resistenza al trastuzumab è il recettore degli estrogeni (ER) in quei tumori che esprimono sia ER che HER2. Ad oggi mancano biomarcatori di resistenza: nonostante i dati sulle mutazioni PIK3CA dimostrino tassi di pCR significativamente più bassi, ciò non ha portato a un'inclusione del marcatore nella diagnostica di routine. PIK3CA può essere studiato insieme a HER2 in campioni di tessuto pre-NAD, al fine di valutare la correlazione con la risposta alla chemioterapia NAD. Questa è un'impostazione ottimale per capire se PI3K potrebbe essere considerato un biomarcatore per i tumori resistenti alla terapia HER2 e per selezionare i pazienti con prognosi peggiore.

Questo studio indaga l'associazione di pCR con mutazioni PIK3CA e stato ER e il loro valore prognostico nel BC HER2-positivo trattato con terapia anti-HER2 in aggiunta alla chemioterapia NAD.

La risposta alla terapia con NAD sarà determinata come pCR, definita come assenza di residui invasivi nel tessuto mammario e nei linfonodi (ypT0/is, ypN0). La sopravvivenza libera da malattia (DFS) sarà definita come il tempo in mesi dalla randomizzazione alla recidiva (locale o distante) della malattia, tumore maligno secondario o morte per qualsiasi causa. La sopravvivenza globale (OS) è stata definita come il tempo in mesi dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa.