PIK3CA in HER2+ BC- en pCR-onderzoek
Impact van somatische PIK3CA-mutaties op pathologische complete respons (pCR) bij HER2-positieve vroege borstkanker.
Het doel van de studie is om de impact van somatische PI3KCA-mutaties op pCR bij HER2-positieve vroege borstkanker in het echte leven te evalueren. De belangrijkste vraag die het probeert te beantwoorden is.
- Is er een verband tussen PIK3CA-mutaties en respons op neoadjuvante chemotherapie bij HER2-borstkanker in een vroeg stadium? Deelnemers die naast anti-Her2-targettherapie neoadjuvante chemotherapie kregen, ondergaan PIK3CA-analyse om deze vraag te beantwoorden.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Vrouwen met borstkanker (BC) die HER2 tot overexpressie brengen, hebben agressievere tumoren en, zonder toediening van anti-HER2-middelen, een kortere ziektevrije overleving (DFS) en algehele overleving (OS) in vergelijking met patiënten met HER2-negatieve subtypes. Sinds de introductie van trastuzumab is het beloop van HER2-positieve BC aanzienlijk verbeterd in zowel metastatische als vroege settings. Anti-HER2-behandeling heeft inderdaad de respons op neoadjuvant (NAD) beïnvloed. Vrouwen met borstkanker (BC) die HER2 tot overexpressie brengen, hebben agressievere tumoren en, zonder toediening van anti-HER2-middelen, een kortere ziektevrije overleving (DFS) en algehele overleving (OS) in vergelijking met patiënten met HER2-negatieve subtypes. Sinds de introductie van trastuzumab is het beloop van HER2-positieve BC aanzienlijk verbeterd in zowel metastatische als vroege settings. Anti-HER2-behandeling heeft inderdaad de respons op neoadjuvante (NAD) therapie in HER2-positieve BC beïnvloed door de pCR-snelheid te verhogen. Primaire en verworven resistentie tegen trastuzumab-bevattende regimes blijft echter een van de belangrijkste problemen in de klinische praktijk. Het selecteren van patiënten die baat zullen hebben bij anti-HER2-behandeling is daarom essentieel. Overexpressie van HER2 wordt geïdentificeerd in ∼20% van invasieve BC in een vroeg stadium en induceert de stroomafwaartse activering van de PI3K/AKT/mTOR-route die een cruciale rol speelt bij het ontwikkelen van resistentie tegen trastuzumab: PIK3CA-mutatie en PTEN-eiwitverlies veroorzaken een hyperactivering van de route, terwijl wildtype PIK3CA en behouden of verhoogde PTEN-expressie tot een lagere activering leiden. PIK3CA-mutaties worden voornamelijk aangetroffen in hotspots in de helix- en kinase-domeinen (exons 9 en 20), resulterend in activering van de kinase. Een ander potentieel mechanisme van resistentie tegen trastuzumab is de oestrogeenreceptor (ER) in die tumoren die zowel ER als HER2 tot expressie brengen. Tot op heden ontbreken biomarkers voor resistentie: ondanks het feit dat gegevens over PIK3CA-mutaties significant lagere pCR-percentages laten zien, heeft dit niet geleid tot opname van de marker in routinematige diagnostiek. PIK3CA kan samen met HER2 worden onderzocht in pre-NAD-weefselmonsters om de correlatie met respons op NAD-chemotherapie te evalueren. Dat is een optimale instelling om te begrijpen of PI3K kan worden beschouwd als een biomarker voor HER2-therapieresistente tumoren en om patiënten met een slechtere prognose te selecteren.
Deze studie onderzoekt de associatie van pCR met PIK3CA-mutaties en ER-status en hun prognostische waarde in HER2-positieve BC behandeld met anti-HER2-therapie naast NAD-chemotherapie.
De respons op NAD-therapie zal worden bepaald als pCR, gedefinieerd als geen invasieve residuen in borstweefsel en lymfeklieren (ypT0/is, ypN0). Ziektevrije overleving (DFS) wordt gedefinieerd als de tijd in maanden vanaf randomisatie tot (lokaal of op afstand) terugkeer van de ziekte, secundaire maligniteit of overlijden door welke oorzaak dan ook. Totale overleving (OS) werd gedefinieerd als de tijd in maanden vanaf randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
RM
-
Rome, RM, Italië, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
- Leeftijd ouder dan 18 jaar.
- Unilateraal of bilateraal primair carcinoom van de borst, histologisch bevestigd door kernbiopsie.
- Tumorlaesie in de borst met een palpabele grootte van ≥ 2 cm en/of ≥ 1,5 cm door echografie of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). Bij een inflammatoir carcinoom kan de mate van inflammatie als meetbare laesie worden gebruikt.
- American Joint Commission on Cancer stadium II of III invasieve borstkanker.
- Bekende oestrogeen (ER)- en progesteron (PgR)-receptor negatieve of positieve tumoren.
- Bekende HER-2/neu-positieve tumoren, gedefinieerd als HercepTest IHC 3+ of SISH+.
- Patiënten geschikt voor neoadjuvante chemotherapie
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) ≤2 of Karnowsky performance status index ten minste 80%.
- De normale hartfunctie moet binnen 1 maand voorafgaand aan de registratie worden bevestigd door ECG en cardiale echografie (LVEF of verkortingsfractie).
Laboratoriumvereisten:
- Hematologie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, hemoglobine ≥ 10 g/dl.
- Leverfunctie: totaal bilirubine < 1 x UNL, ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL, alkalische fosfatase ≤ 5 UNL. Patiënten met ASAT en/of ALAT > 1,5 x UNL geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x UNL komen niet in aanmerking voor de studie.
- Nierfunctie: creatinine ≤ 2 mg/dl, < 1,25 UNL (of de berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min).
- Blok paraffine tumorweefsel ter beschikking gesteld.
- Beschikbaarheid om de set-up van de histologische preparaten voor moleculaire analyse te bieden.
- Negatieve zwangerschapstest (urine of serum).
- Patiënten moeten beschikbaar en compliant zijn voor behandeling en follow-up.
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten die kandidaat zijn voor adjuvante chemotherapie.
- Bewijs van metastase op afstand.
- Voorafgaande chemotherapie voor elke maligniteit.
- Voorafgaande radiotherapie voor borstkanker.
- Zwangere of zogende patiënten.
- Ontoereikende algemene toestand.
- Vorige kwaadaardige ziekte.
- Bekend of vermoed congestief hartfalen (>NYHA I) en/of coronaire hartziekte, angina pectoris waarvoor anti-angineuze medicatie nodig is, voorgeschiedenis van myocardinfarct, bewijs van transmuraal infarct op ECG, niet of slecht gecontroleerde arteriële hypertensie, ritmeafwijkingen die permanente behandeling vereisen , klinisch significante hartklepaandoening.
- Geschiedenis van significante neurologische of psychiatrische stoornissen die het begrijpen en geven van geïnformeerde toestemming zouden belemmeren.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Patiënten die neoadjuvante chemotherapie kregen
Borstkankermonsters van in paraffine ingebed weefsel, verkregen uit het afvalmateriaal van de diagnostische kernbiopsie, opgeslagen bij de Dienst Pathologische Anatomie, zullen worden gebruikt om de status van PIK3CA-mutaties te analyseren.
|
PIK3CA zal samen met HER2 worden onderzocht in pre-NAD-weefselmonsters, om de correlatie met respons op NAD-chemotherapie te evalueren, met een MYRIAPOD-kit met 16 genen. Deze evaluatie zal worden uitgevoerd op alle 58 patiënten in de onderzoeksgroep (responders en niet-responders). Bovendien zullen 10 patiëntmonsters (5 responders en 5 non-responders) worden onderworpen aan analyse van het genexpressieprofiel. Concreet zal een transcriptomische analyse worden uitgevoerd op het totale RNA van 2,5 cm cellen (10-50 cellen geïsoleerd door LCM uit FFPE-biopsie, RNA seq), waardoor voor elke patiënt het transcriptieprofiel van eiwitcoderende transcripten (coderende RNA's) kan worden verkregen. ) en lange niet-coderende RNA's. Bovendien zal parallel een NGS-analyse door TSO500 worden uitgevoerd, op de dia na de vorige, om de genoomsequentie (523 genen) op dezelfde 10-50 cellen geïsoleerd door LCM uit FFPE-biopsie te hebben voor de identificatie van eventuele mutaties . |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
pathologische volledige reactie
Tijdsspanne: 7 maanden
|
Om de associatie van pCR- en PIK3CA-mutaties te onderzoeken bij patiënten met lokaal gevorderde HER-2-positieve borstkanker.
|
7 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 4469
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .