Organkonservering ved rektalkreft: kontaktrøntgen brakyterapi vs forlengelse av venteintervallet og lokal eksisjon (OPAXX)

Begrunnelse: Tilnærmingen til organbevaring for endetarmskreft har blitt utforsket i økende grad, med sikte på å forbedre livskvaliteten ved å forhindre total mesorektal eksisjon (TME-kirurgi). Hos pasienter med intermediær endetarmskreft (IRC) og lokalt avansert endetarmskreft (LARC) som får neoadjuvant (kjemo)strålebehandling (generelt henholdsvis henholdsvis kort- eller langtids strålebehandling) er etterfølgende TME-kirurgi fortsatt standardbehandling .

Hos pasienter med god klinisk respons etter neoadjuvant (kjemo)stråling kan organkonservering vurderes, avhengig av omfanget av responsen overvåket ved radiologisk og endoskopisk vurdering. Noen pasienter viser en klinisk fullstendig respons og kan overvåkes nøye i en vakt-og-vent-tilnærming. Ved god, men ikke fullstendig respons, er det fortsatt uklart hvilke pasienter som kan ha nytte av forlengelse av observasjonsperioden etter (kjemo)stråling for å oppnå en fullstendig klinisk respons over tid, eller hos hvem ytterligere lokale behandlingsalternativer (som f.eks. kontaktrøntgen brachyterapi eller lokal eksisjon) er gunstig for å oppnå organkonservering til slutt.

Mål: Målet med denne studien er å undersøke hvilken grad av organkonservering som kan oppnås hos pasienter med endetarmskreft behandlet med neoadjuvant (kjemo)strålebehandling med god klinisk respons, og å optimalisere de ulike behandlingsstrategiene. Hos pasienter med nesten fullstendig respons eller liten gjenværende tumormasse tilbys deltakelse i en fase II gjennomførbarhetsstudie, der to potensielle behandlingsstrategier for organkonservering vurderes: kontaktrøntgen brakyterapi eller forlengelse av venteintervallet med eller uten ytterligere lokal eksisjon ved gjenværende sykdom.

Studiedesign: Dette er en prospektiv studie med et blandet design. Det dreier seg om en fase II mulighetsstudie for pasienter hvor en god, men ikke fullstendig respons er oppnådd etter (kjemo)stråling (OPAXX-studie): to parallelle enkeltstudiearmer evaluerer effekten av eksperimentelle organkonserveringsmetoder. For å muliggjøre en bedre sammenligning av sekundære parametere (toksisitet og sykelighet av begge tilleggsbehandlinger) vil kvalifiserte pasienter bli randomisert mellom to eksperimentelle armer. Videre etableres en observasjonskohortstudie for å registrere endetarmskreftpasienter med god, men ikke fullstendig klinisk respons etter (kjemo)stråling som ikke er kvalifisert for randomisering i OPAXX-studien (OPAXX-registreringsstudien).

Studiepopulasjon: Generelt pasienter med IRC som mottar korttidsstrålebehandling med forsinket kirurgi (pasienter med initialt cT1-3, cN1-2 lymfeknutestatus, ingen involvert MRF eller cT3c-d, N0-1 lymfeknutestatus) eller pasienter med LARC som mottar neoadjuvant lang-kurs kjemoradiasjon (pasienter med opprinnelig cT4-svulst, cN2-lymfeknutestatus, lateral lymfeknutepåvirkning og/eller en involvert mesorektal fascia (MRF+)) i henhold til den nederlandske nasjonale retningslinjen er kvalifisert for denne studien ved første responsvurdering 6-8 uker etter avsluttet (kjemo)stråling ses god klinisk respons. En god klinisk respons er definert som en klinisk komplett respons, en nesten fullstendig respons eller liten resttumormasse <3 cm ved endoskopi, men heller ingen tegn på gjenværende nodalsykdom ved magnetisk resonansavbildning (MRI) (ycN0). I tilfelle en klinisk fullstendig respons tilbys den gjeldende strategien med vaktsom venting. Kvalifiserte pasienter hvor det påvises en god, men ikke fullstendig respons, vil bli randomisert til en av de to eksperimentelle OPAXX studiearmene, forutsatt at begge ytterligere lokale behandlingsalternativer er teknisk mulige.

Intervensjonsarm OPAXX-studie:

Arm 1: Kontaktrøntgen brakyterapi vil bli gitt påført etter randomisering med et maksimalt intervall på 14 uker etter avsluttet neoadjuvant (kjemo)stråling. Kontaktrøntgenbrachyterapi består av tre fraksjoner av 30Gy per fraksjon påført svulsten, med 2 ukers intervall mellom hver boost. Responsevaluering finner sted hver 3. måned deretter. Pasienter der en klinisk fullstendig respons oppdages under oppfølging tilbys en vakt-og-vent-tilnærming; pasienter hvor en ufullstendig respons eller sykdomsprogresjon er registrert, anbefales fullføring eller berging av TME-kirurgi.

Arm 2: Venteintervallet forlenges med 6-8 uker til etter den første responsevalueringen, etterfulgt av en andre (eller tredje ved pågående svar) revurdering. Pasienter med en klinisk fullstendig respons på tidspunktet for den andre (eller tredje) responsevalueringen vil bli tilbudt en vakt-og-vent-tilnærming uten noen kirurgisk behandling. Pasienter med en gjenværende liten lesjon vil bli tilbudt transanal lokal eksisjon. Avhengig av den endelige patologiske stadiene etter lokal eksisjon, kategoriseres pasienter som lavrisiko eller høyrisiko, og vil bli tilbudt henholdsvis en vakt-og-vent-strategi eller fullført TME-kirurgi.

Hovedstudieparametere/endepunkter: Det primære endepunktet for OPAXX-studien gjenspeiler effekten av begge tilleggsbehandlingsalternativene: raten for vellykket organkonservering (definert som en in-situ rektum, ingen defungerende stomi og fravær av aktiv lokoregional kreftsvikt) ved én år etter randomisering hos endetarmskreftpasienter med god, men ikke fullstendig klinisk respons etter (kjemo)stråling. Sekundære endepunkter er relatert til toksisitet og morbiditet av de to tilleggsbehandlingsalternativene i randomiseringsstudien, samt til onkologiske og funksjonelle utfall ved ett, to og fem års oppfølging.

For pasienter med god, men ikke fullstendig klinisk respons etter (kjemo)stråling som ikke er kvalifisert for randomisering i OPAXX-studien, gjennomføres en observasjonskohortstudie (OPAXX-registreringsstudie).

Art og omfang av byrden og risiko knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilhørighet: Standardbehandling av IRC og LAR består av neoadjuvant kort- eller langkurs (kjemo)strålebehandling etterfulgt av TME-kirurgi. Hvis en klinisk fullstendig respons sees ved responsevaluering, anses en vakt-og-vent-tilnærming for tiden som en gyldig strategi hos utvalgte pasienter i henhold til de nederlandske nasjonale retningslinjene. I det pågående nederlandske nasjonale prospektive registeret tilbys pasienter med nesten fullstendig respons for tiden en forlengelse av observasjonsperioden i stedet for TME-kirurgi, og deretter en vakt-og-vent-policy når en klinisk fullstendig respons noteres over tid. På den annen side vil alle pasienter med en vedvarende gjenværende lesjon gå videre til TME-kirurgi.

I den nåværende studien introduseres to eksperimentelle tilnærminger som kan øke organkonserveringsraten hos pasienter med god, men ikke-fullstendig respons ved den første responsevalueringen: ekstra endoluminal kontaktrøntgenbrachyterapi og lokal eksisjon av tumorresten.

Før randomisering er kvalifiserte pasienter godt informert om risikoen ved de to eksperimentelle behandlingsstrategiene (dvs. uklart langsiktig onkologisk utfall), og tilbys standard-of-care TME-kirurgi. I tillegg vil pasienter bli informert om at tilleggsbehandling med kontaktrøntgen-brachyterapi eller lokal eksisjon kan øke sykelighetsratene i tilfelle fullføring eller bergings-TME-kirurgi er nødvendig.

Til slutt, i begge armene av denne fase II-studien er det etablert et intensivt overvåkingsprogram for å oppdage behandlingssvikt, gjenvekst av svulster eller tilbakefall av sykdom på et tidlig stadium, for å kunne fullføre eller redde TME-kirurgi ved behov og når mulig.