Organkonservering i endetarmskræft: Kontaktrøntgen brachyterapi vs forlængelse af venteintervallet og lokal excision (OPAXX)

Begrundelse: Organkonserveringstilgangen til rektalcancer er blevet udforsket i stigende grad med det formål at forbedre livskvaliteten ved at forebygge total mesorektal excision (TME-kirurgi). Hos patienter med intermediær rektalcancer (IRC) og lokalt fremskreden rektalcancer (LARC), som får neoadjuverende (kemo)strålebehandling (generelt henholdsvis henholdsvis kort- eller lang-forløb kemoradiation), er efterfølgende TME-kirurgi stadig standardbehandling .

Hos patienter med et godt klinisk respons efter neoadjuverende (kemo)stråling kan organkonservering overvejes, afhængigt af omfanget af responsen overvåget ved radiologisk og endoskopisk vurdering. Nogle patienter udviser en klinisk fuldstændig respons og kan overvåges nøje i en vagt-og-vent tilgang. I tilfælde af et godt, men ikke fuldstændigt respons, er det fortsat uklart, hvilke patienter der kan have gavn af forlængelse af observationsperioden efter (kemo)stråling for at opnå et fuldstændigt klinisk respons over tid, eller hos hvem yderligere lokale behandlingsmuligheder (f.eks. kontaktrøntgen brachyterapi eller lokal excision) er gavnlige til at opnå organkonservering i sidste ende.

Formål: Formålet med denne undersøgelse er at undersøge, hvilken grad af organbevarelse, der kan opnås hos patienter med endetarmskræft behandlet med neoadjuverende (kemo)strålebehandling med en god klinisk respons, og at optimere de forskellige behandlingsstrategier. Hos patienter med et næsten fuldstændigt respons eller en lille resterende tumormasse tilbydes deltagelse i et fase II gennemførlighedsforsøg, hvor to potentielle behandlingsstrategier for organkonservering evalueres: kontaktrøntgen brachyterapi eller forlængelse af venteintervallet med eller uden yderligere lokal excision i tilfælde af restsygdom.

Undersøgelsesdesign: Dette er en prospektiv undersøgelse med et blandet design. Det drejer sig om et fase II-gennemførlighedsstudie for patienter, hvor et godt, men ikke fuldstændigt respons er opnået efter (kemo)stråling (OPAXX-studie): to parallelle enkeltstudiearme evaluerer effektiviteten af ​​eksperimentelle organbevarelsesmetoder. For at muliggøre en bedre sammenligning af sekundære parametre (toksicitet og morbiditet af begge yderligere lokale behandlinger) vil kvalificerede patienter blive randomiseret mellem to eksperimentelle arme. Endvidere etableres et observationelt kohortestudie for at registrere endetarmskræftpatienter med et godt, men ikke fuldstændigt klinisk respons efter (kemo)stråling, som ikke er berettiget til randomisering i OPAXX-studiet (OPAXX-registreringsstudiet).

Undersøgelsespopulation: Generelt patienter med IRC, der modtager kort-kurs strålebehandling med forsinket operation (patienter med initialt cT1-3, cN1-2 lymfeknudestatus, ingen involveret MRF eller cT3c-d, N0-1 lymfeknudestatus) eller patienter med LARC, der modtager neoadjuverende langtids-kemoradiation (patienter med initialt cT4-tumor, cN2-lymfeknudestatus, lateral lymfeknudepåvirkning og/eller en involveret mesorektal fascia (MRF+)) i henhold til den hollandske nationale retningslinje er kvalificerede til denne undersøgelse, når den første responsvurdering 6-8 uger efter endt (kemo)stråling ses en god klinisk respons. Et godt klinisk respons er blevet defineret som et klinisk komplet respons, et næsten fuldstændigt respons eller en lille resterende tumormasse <3 cm på endoskopi, men heller ingen tegn på resterende nodalsygdom på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) (ycN0). I tilfælde af et klinisk komplet svar tilbydes den nuværende strategi med vagtsomhed. Kvalificerede patienter, hos hvem der påvises et godt, men ikke fuldstændigt respons, vil blive randomiseret til en af ​​de to eksperimentelle OPAXX-studiearme, forudsat at begge yderligere lokale behandlingsmuligheder er teknisk mulige.

Intervention arm OPAXX undersøgelse:

Arm 1: Kontaktrøntgen brachyterapi vil blive givet anvendt efter randomisering med et maksimalt interval på 14 uger efter endt neoadjuverende (kemo)stråling. Kontaktrøntgen brachyterapi består af tre fraktioner af 30Gy pr. fraktion påført på tumoren, med 2 ugers interval mellem hvert boost. Svarevaluering finder herefter sted hver 3. måned. Patienter, hos hvem et klinisk fuldstændigt respons påvises under opfølgning, tilbydes en vagt-og-vent-tilgang; patienter, hvor et ufuldstændigt respons eller sygdomsprogression er noteret, tilrådes fuldendelse eller redning af TME-kirurgi.

Arm 2: Venteintervallet forlænges med yderligere 6-8 uger efter den første responsevaluering, efterfulgt af en anden (eller tredje i tilfælde af løbende respons) revurdering. Patienter med en klinisk fuldstændig respons på tidspunktet for den anden (eller tredje) responsevaluering vil blive tilbudt en vagt-og-vent tilgang uden nogen kirurgisk behandling. Patienter med en resterende lille læsion vil blive tilbudt transanal lokal excision. Afhængigt af den endelige patologiske stadie efter lokal excision, kategoriseres patienterne som lav-risiko eller højrisiko, og vil blive tilbudt henholdsvis en vagt-og-vent-strategi eller afsluttet TME-kirurgi.

Hovedundersøgelsens parametre/endepunkter: OPAXX-studiets primære endepunkt afspejler effektiviteten af ​​begge yderligere behandlingsmuligheder: hastigheden af ​​vellykket organbevarelse (defineret som en in-situ rektum, ingen defungerende stomi og fravær af aktiv lokoregional cancersvigt) ved én år efter randomisering hos endetarmskræftpatienter med et godt, men ikke fuldstændigt klinisk respons efter (kemo)stråling. Sekundære endepunkter er relateret til toksicitet og morbiditet af de to yderligere behandlingsmuligheder i randomiseringsstudiet, samt til onkologiske og funktionelle resultater ved et, to og fem års opfølgning.

For patienter med et godt, men ikke fuldstændigt klinisk respons efter (kemo)stråling, som ikke er berettiget til randomisering i OPAXX-studiet, udføres et observationelt kohortestudie (OPAXX-registreringsstudie).

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppetilhørsforhold: Standardbehandling af IRC og LAR består af neoadjuverende kort- eller lang-forløbs (kemo)strålebehandling efterfulgt af TME-kirurgi. Hvis en klinisk fuldstændig respons ses ved responsevaluering, betragtes en overvågning-og-vent-tilgang i øjeblikket som en gyldig strategi hos udvalgte patienter i henhold til de hollandske nationale retningslinjer. I det igangværende hollandske nationale prospektive register tilbydes patienter med et næsten fuldstændigt svar i øjeblikket en forlængelse af observationsperioden i stedet for TME-kirurgi og efterfølgende en overvågnings-og-vent-politik, når et klinisk fuldstændigt svar noteres over tid. På den anden side vil alle patienter med en vedvarende restlæsion gå videre til TME-kirurgi.

I det aktuelle studie introduceres to eksperimentelle tilgange, der kunne øge organbevarelsesraterne hos patienter med et godt, men ikke-komplet respons ved den første responsevaluering: yderligere endoluminal kontaktrøntgen-brachyterapi og lokal excision af tumorresten.

Inden randomisering er kvalificerede patienter velinformeret om risiciene ved de to eksperimentelle behandlingsstrategier (dvs. uklart langsigtet onkologisk resultat), og tilbydes standard-of-care TME-kirurgi. Desuden vil patienterne blive informeret om, at yderligere behandling med kontaktrøntgen-brachyterapi eller lokal excision kan øge sygelighedsraterne i tilfælde af, at fuldførelse eller redning af TME-kirurgi er påkrævet.

Endelig er der i begge arme af dette fase II-studie etableret et intensivt overvågningsprogram for at påvise behandlingssvigt, tumorgenvækst eller sygdomstilbagefald på et tidligt stadie, for at fortsætte med at afslutte eller redde TME-kirurgi efter behov og når muligt.