Organkonservering vid rektalcancer: kontaktröntgen brachyterapi vs förlängning av vänteintervallet och lokal excision (OPAXX)

Bakgrund: Organkonserveringsmetoden för rektalcancer har utforskats alltmer, i syfte att förbättra livskvaliteten genom att förebygga total mesorektal excision (TME-kirurgi). Hos patienter med intermediär ändtarmscancer (IRC) och lokalt avancerad ändtarmscancer (LARC) som får neoadjuvant (kemo)strålbehandling (i allmänhet kortvarig strålbehandling respektive långvarig kemoradiation) är efterföljande TME-kirurgi fortfarande standardvård .

Hos patienter med bra kliniskt svar efter neoadjuvant (kemo)strålning kan organkonservering övervägas, beroende på omfattningen av svaret som övervakas genom radiologisk och endoskopisk bedömning. Vissa patienter uppvisar ett kliniskt fullständigt svar och kan övervakas noggrant i en se-och-vänta-metod. Vid ett bra, men inte fullständigt svar, är det fortfarande oklart vilka patienter som kan ha nytta av att förlänga observationsperioden efter (kemo)strålning för att uppnå ett fullständigt kliniskt svar över tid, eller hos vilka ytterligare lokala behandlingsalternativ (t.ex. kontakt röntgen brachyterapi eller lokal excision) är fördelaktiga för att så småningom få organkonservering.

Syfte: Syftet med denna studie är att undersöka vilken grad av organkonservering som kan uppnås hos patienter med ändtarmscancer som behandlats med neoadjuvant (kemo)radioterapi med bra kliniskt svar, samt att optimera de olika behandlingsstrategierna. Hos patienter med nästan fullständigt svar eller en liten kvarvarande tumörmassa erbjuds deltagande i en fas II förstudie, där två potentiella behandlingsstrategier för organkonservering utvärderas: kontaktröntgen brachyterapi eller förlängning av vänteintervallet med eller utan ytterligare lokal excision vid kvarvarande sjukdom.

Studiedesign: Detta är en prospektiv studie med blandad design. Det handlar om en fas II-studie för patienter där ett bra, men inte fullständigt svar har uppnåtts efter (kemo)strålning (OPAXX-studie): två parallella enstaka studiearmar utvärderar effekten av experimentella organkonserveringsmetoder. För att möjliggöra en bättre jämförelse av sekundära parametrar (toxicitet och morbiditet för båda ytterligare lokala behandlingar) kommer kvalificerade patienter att randomiseras mellan två experimentella armar. Vidare upprättas en observationskohortstudie för att registrera rektalcancerpatienter med ett bra men inte fullständigt kliniskt svar efter (kemo)strålning som inte är berättigade till randomisering i OPAXX-studien (OPAXX-registreringsstudien).

Studiepopulation: I allmänhet patienter med IRC som får korttidsstrålbehandling med fördröjd operation (patienter med initialt cT1-3, cN1-2 lymfkörtelstatus, ingen inblandad MRF eller cT3c-d, N0-1 lymfkörtelstatus) eller patienter med LARC som erhåller neoadjuvant långvarig kemoradiation (patienter med initialt cT4-tumör, cN2-lymfkörtelstatus, lateral lymfkörtelpåverkan och/eller en involverad mesorektal fascia (MRF+)) enligt den holländska nationella riktlinjen är berättigade till denna studie vid den första svarsbedömning 6-8 veckor efter avslutad (kemo)strålning ses ett bra kliniskt svar. Ett bra kliniskt svar har definierats som ett kliniskt fullständigt svar, ett nästan fullständigt svar eller en liten kvarvarande tumörmassa <3 cm vid endoskopi, men inte heller några tecken på kvarvarande nodalsjukdom på magnetisk resonanstomografi (MRT) (ycN0). I händelse av ett kliniskt fullständigt svar erbjuds den nuvarande strategin med vaksam väntan. Kvalificerade patienter hos vilka ett bra men inte fullständigt svar detekteras kommer att randomiseras till en av de två experimentella OPAXX-studiearmarna, förutsatt att båda ytterligare lokala behandlingsalternativ är tekniskt möjliga.

Intervention arm OPAXX studie:

Arm 1: Kontaktröntgen brachyterapi kommer att ges tillämpad efter randomisering med ett maximalt intervall på 14 veckor efter avslutad neoadjuvant (kemo)strålning. Kontaktröntgen brachyterapi består av tre fraktioner av 30Gy per fraktion som appliceras på tumören, med 2 veckors intervall mellan varje boost. Svarsutvärdering sker var 3:e månad därefter. Patienter hos vilka ett kliniskt fullständigt svar upptäcks under uppföljningen erbjuds en titta-och-vänta-metod; patienter hos vilka ett ofullständigt svar eller sjukdomsprogression noteras, rekommenderas komplettering eller räddning av TME-kirurgi.

Arm 2: Vänteintervallet kommer att förlängas med ytterligare 6-8 veckor efter den första svarsutvärderingen, följt av en andra (eller tredje vid pågående svar) omvärdering. Patienter med ett kliniskt fullständigt svar vid tidpunkten för den andra (eller tredje) svarsutvärderingen kommer att erbjudas en bevakning-och-vänta-metod utan någon kirurgisk behandling. Patienter med en kvarvarande liten lesion kommer att erbjudas transanal lokal excision. Beroende på den slutliga patologiska stadieindelningen efter lokal excision, kategoriseras patienterna som lågrisk eller högrisk, och kommer att erbjudas en watch-and-wait-strategi respektive en komplett TME-operation.

Huvudstudieparametrar/endpoints: OPAXX-studiens primära effektmått återspeglar effekten av båda ytterligare behandlingsalternativ: graden av framgångsrik organkonservering (definierad som en in-situ rektum, ingen defungerande stomi och frånvaro av aktiv lokoregional cancersvikt) vid ett år efter randomisering hos ändtarmscancerpatienter med bra men inte fullständigt kliniskt svar efter (kemo)strålning. Sekundära effektmått är relaterade till toxicitet och morbiditet för de två ytterligare behandlingsalternativen i randomiseringsstudien, samt till onkologiska och funktionella utfall vid ett, två och fem års uppföljning.

För patienter med ett bra men inte fullständigt kliniskt svar efter (kemo)strålning som inte är berättigade till randomisering i OPAXX-studien genomförs en observationskohortstudie (OPAXX-registreringsstudie).

Belastningens art och omfattning och risker förknippade med deltagande, nytta och grupprelaterad behandling: Standardbehandling av IRC och LAR består av neoadjuvant kort- eller långkurs (kemo)radioterapi följt av TME-kirurgi. Om ett kliniskt fullständigt svar ses vid svarsutvärdering, anses en watch-and-wait-metod för närvarande vara en giltig strategi hos utvalda patienter enligt de holländska nationella riktlinjerna. I det pågående nederländska nationella prospektiva registret erbjuds patienter med ett nästan fullständigt svar för närvarande en förlängning av observationsperioden snarare än TME-kirurgi, och därefter en watch-and-wait-policy när ett kliniskt fullständigt svar noteras över tid. Å andra sidan kommer alla patienter med en ihållande kvarvarande lesion att gå vidare till TME-kirurgi.

I den aktuella studien introduceras två experimentella tillvägagångssätt som kan öka organkonserveringsgraden hos patienter med ett bra, men inte fullständigt svar vid den första svarsutvärderingen: ytterligare endoluminal kontaktröntgenbrachyterapi och lokal excision av tumörresten.

Före randomisering är kvalificerade patienter välinformerade om riskerna med de två experimentella behandlingsstrategierna (dvs. oklart långsiktigt onkologiskt resultat), och erbjuds standard-of-care TME-kirurgi. Dessutom kommer patienterna att informeras om att ytterligare behandling med kontaktröntgen brachyterapi eller lokal excision kan öka sjuklighetsfrekvensen i de fall en komplettering eller räddnings-TME-kirurgi krävs.

Slutligen, i båda armarna av denna fas II-studie har ett intensivt övervakningsprogram etablerats, för att upptäcka behandlingsmisslyckande, tumöråterväxt eller återfall av sjukdom i ett tidigt skede, för att kunna fullfölja eller rädda TME-kirurgi vid behov och när möjlig.