Organerhalt bei Rektumkarzinom: Kontakt-Röntgen-Brachytherapie vs. Verlängerung des Warteintervalls und lokale Exzision (OPAXX)

Begründung: Der organerhaltende Ansatz für Rektumkarzinome wurde zunehmend erforscht, mit dem Ziel, die Lebensqualität durch Verhinderung einer totalen mesorektalen Exzision (TME-Operation) zu verbessern. Bei Patienten mit intermediärem Rektumkarzinom (IRC) und lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom (LARC), die eine neoadjuvante (Chemo-)Strahlentherapie erhalten (in der Regel eine Kurzzeitbestrahlung bzw .

Bei Patienten mit gutem klinischem Ansprechen nach neoadjuvanter (Chemo-)Bestrahlung kann ein Organerhalt in Betracht gezogen werden, abhängig vom Ausmaß des durch radiologische und endoskopische Beurteilung überwachten Ansprechens. Einige Patienten zeigen ein klinisches vollständiges Ansprechen und können engmaschig überwacht werden. Im Falle eines guten, aber nicht vollständigen Ansprechens bleibt unklar, welche Patienten von einer Verlängerung des Beobachtungszeitraums nach (Chemo-)Bestrahlung profitieren könnten, um im Laufe der Zeit ein vollständiges klinisches Ansprechen zu erreichen, oder bei welchen zusätzliche lokale Behandlungsoptionen (z Kontakt-Röntgen-Brachytherapie oder lokale Exzision) sind vorteilhaft, um schließlich den Erhalt des Organs zu erreichen.

Ziel: Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, welche Organerhaltungsrate bei Patienten mit Rektumkarzinom unter neoadjuvanter (Chemo-)Radiotherapie mit gutem klinischem Ansprechen erreicht werden kann, und die verschiedenen Behandlungsstrategien zu optimieren. Bei Patienten mit nahezu vollständigem Ansprechen oder geringer Resttumormasse wird die Teilnahme an einer Machbarkeitsstudie der Phase II angeboten, in der zwei potenzielle organerhaltende Behandlungsstrategien evaluiert werden: Kontakt-Röntgen-Brachytherapie oder Verlängerung des Warteintervalls mit oder ohne zusätzliche lokale Exzision bei Resterkrankung.

Studiendesign: Es handelt sich um eine prospektive Studie mit gemischtem Design. Es handelt sich um eine Machbarkeitsstudie der Phase II für Patienten, bei denen ein gutes, aber nicht vollständiges Ansprechen nach (Chemo-)Bestrahlung erreicht wurde (OPAXX-Studie): Zwei parallele Einzelstudienarme evaluieren die Wirksamkeit experimenteller Organerhaltungsansätze. Um einen besseren Vergleich sekundärer Parameter (Toxizität und Morbidität beider zusätzlicher lokaler Behandlungen) zu ermöglichen, werden geeignete Patienten zwischen zwei Versuchsarmen randomisiert. Darüber hinaus wird eine beobachtende Kohortenstudie etabliert, um Rektumkarzinompatienten mit einem guten, aber nicht vollständigen klinischen Ansprechen nach (Chemo-)Bestrahlung zu registrieren, die nicht für eine Randomisierung in der OPAXX-Studie (OPAXX-Registrierungsstudie) in Frage kommen.

Studienpopulation: Im Allgemeinen Patienten mit IRC, die eine Kurzzeit-Strahlentherapie mit verzögerter Operation erhalten (Patienten mit anfänglichem Lymphknotenstatus cT1-3, cN1-2, ohne beteiligte MRF oder Lymphknotenstatus cT3c-d, N0-1) oder Patienten mit LARC, die eine neoadjuvante Langzeit-Radiochemotherapie erhalten (Patienten mit anfänglich cT4-Tumor, cN2-Lymphknotenstatus, lateraler Lymphknotenbeteiligung und/oder einer befallenen mesorektalen Faszie (MRF+)) gemäß der niederländischen nationalen Richtlinie sind für diese Studie geeignet, wenn sie zum ersten Mal durchgeführt werden Bewertung des Ansprechens 6-8 Wochen nach Beendigung der (Chemo-)Bestrahlung ist ein gutes klinisches Ansprechen zu sehen. Ein gutes klinisches Ansprechen wurde definiert als klinisches vollständiges Ansprechen, nahezu vollständiges Ansprechen oder eine geringe verbleibende Tumormasse < 3 cm bei der Endoskopie, aber auch kein Hinweis auf eine verbleibende Lymphknotenerkrankung bei der Magnetresonanztomographie (MRT) (ycN0). Im Falle eines klinischen vollständigen Ansprechens wird die aktuelle Strategie des beobachtenden Abwartens angeboten. Geeignete Patienten, bei denen ein gutes, aber nicht vollständiges Ansprechen festgestellt wird, werden randomisiert einem der beiden experimentellen OPAXX-Studienarme zugewiesen, sofern beide zusätzlichen lokalen Behandlungsoptionen technisch machbar sind.

Interventionsarme OPAXX-Studie:

Arm 1: Kontaktröntgen-Brachytherapie wird nach Randomisierung mit einem maximalen Intervall von 14 Wochen nach Beendigung der neoadjuvanten (Chemo-)Bestrahlung angewendet. Die Kontakt-Röntgen-Brachytherapie besteht aus drei Fraktionen von 30 Gy pro Fraktion, die auf den Tumor aufgebracht werden, mit einem 2-wöchigen Intervall zwischen jeder Auffrischung. Danach erfolgt alle 3 Monate eine Response-Auswertung. Patienten, bei denen während der Nachsorge ein klinisches vollständiges Ansprechen festgestellt wird, wird ein Watch-and-Wait-Ansatz angeboten; Patienten, bei denen ein unvollständiges Ansprechen oder ein Fortschreiten der Erkrankung festgestellt wird, wird eine TME-Operation zum Abschluss oder zur Rettung empfohlen.

Arm 2: Das Warteintervall wird nach der ersten Bewertung des Ansprechens um weitere 6-8 Wochen verlängert, gefolgt von einer zweiten (oder dritten bei anhaltendem Ansprechen) Neubewertung. Patienten mit klinisch vollständigem Ansprechen zum Zeitpunkt der zweiten (oder dritten) Ansprechbewertung wird ein abwartender Ansatz ohne chirurgische Behandlung angeboten. Patienten mit einer verbleibenden kleinen Läsion wird eine transanale lokale Exzision angeboten. Abhängig vom endgültigen pathologischen Staging nach lokaler Exzision werden die Patienten als Niedrigrisiko- oder Hochrisikopatienten eingestuft und erhalten eine Watch-and-Wait-Strategie bzw. eine abschließende TME-Operation.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Der primäre Endpunkt der OPAXX-Studie spiegelt die Wirksamkeit beider zusätzlicher Behandlungsoptionen wider: die Rate des erfolgreichen Organerhalts (definiert als In-situ-Rektum, kein defektes Stoma und Fehlen eines aktiven lokoregionären Krebsversagens) in einem Jahr nach der Randomisierung bei Rektumkarzinompatienten mit einem guten, aber nicht vollständigen klinischen Ansprechen nach (Chemo-)Bestrahlung. Sekundäre Endpunkte beziehen sich auf Toxizität und Morbidität der beiden zusätzlichen Behandlungsoptionen in der Randomisierungsstudie sowie auf onkologische und funktionelle Ergebnisse nach einem, zwei und fünf Jahren Nachbeobachtung.

Für Patienten mit einem guten, aber nicht vollständigen klinischen Ansprechen nach (Chemo-)Bestrahlung, die nicht für eine Randomisierung in der OPAXX-Studie in Frage kommen, wird eine beobachtende Kohortenstudie durchgeführt (OPAXX-Registrierungsstudie).

Art und Ausmaß der mit der Teilnahme verbundenen Belastungen und Risiken, Nutzen und Gruppenbezug: Die Standardbehandlung von IRC und LAR besteht aus einer neoadjuvanten Kurz- oder Langzeit-(Chemo-)Strahlentherapie, gefolgt von einer TME-Operation. Wenn bei der Bewertung des Ansprechens ein klinisches vollständiges Ansprechen festgestellt wird, wird gemäß den niederländischen nationalen Leitlinien derzeit ein Watch-and-Wait-Ansatz bei ausgewählten Patienten als gültige Strategie angesehen. Im laufenden niederländischen nationalen prospektiven Register wird Patienten mit nahezu vollständigem Ansprechen derzeit eine Verlängerung des Beobachtungszeitraums anstelle einer TME-Operation und anschließend eine Beobachtungs- und Warterichtlinie angeboten, wenn im Laufe der Zeit ein klinisches vollständiges Ansprechen festgestellt wird. Auf der anderen Seite werden alle Patienten mit einer persistierenden Restläsion zu einer TME-Operation übergehen.

In der aktuellen Studie werden zwei experimentelle Ansätze vorgestellt, die die Organerhaltungsraten bei Patienten mit gutem, aber nicht vollständigem Ansprechen bei der ersten Ansprechbewertung erhöhen könnten: zusätzliche endoluminale Kontakt-Röntgen-Brachytherapie und lokale Exzision des Tumorrests.

Vor der Randomisierung werden geeignete Patienten gut über die Risiken der beiden experimentellen Behandlungsstrategien (d. h. unklares onkologisches Langzeitergebnis) und erhalten eine Standard-of-Care-TME-Operation. Darüber hinaus werden die Patienten darüber informiert, dass eine zusätzliche Behandlung mit Kontakt-Röntgen-Brachytherapie oder lokaler Exzision die Morbiditätsraten erhöhen könnte, falls eine vollständige oder rettende TME-Operation erforderlich ist.

Schließlich wurde in beiden Armen dieser Phase-II-Studie ein intensives Überwachungsprogramm eingerichtet, um ein Therapieversagen, ein erneutes Tumorwachstum oder ein Wiederauftreten der Krankheit in einem frühen Stadium zu erkennen, um bei Bedarf und wann eine TME-Operation abzuschließen oder zu retten möglich.