Preservação de Órgãos no Câncer Retal: Braquiterapia de Raios-X de Contato vs Prolongamento do Intervalo de Espera e Excisão Local (OPAXX)

Justificativa: A abordagem de preservação de órgãos para câncer retal tem sido explorada cada vez mais, visando melhorar a qualidade de vida pela prevenção da excisão total do mesorreto (cirurgia TME). Em pacientes com câncer retal intermediário (IRC) e câncer retal localmente avançado (LARC) que recebem (quimio)radioterapia neoadjuvante (em geral, radioterapia de curta duração ou quimiorradiação de longa duração, respectivamente), a cirurgia TME subsequente ainda é o padrão de tratamento .

Em pacientes com boa resposta clínica após (quimio)radiação neoadjuvante, a preservação do órgão pode ser considerada, dependendo da extensão da resposta monitorada por avaliação radiológica e endoscópica. Alguns pacientes apresentam uma resposta clínica completa e podem ser monitorados de perto em uma abordagem de observação e espera. No caso de uma resposta boa, mas não completa, ainda não está claro quais pacientes podem se beneficiar da extensão do período de observação após (quimio)radiação para obter uma resposta clínica completa ao longo do tempo, ou em quais opções adicionais de tratamento local (como braquiterapia com raios X de contato ou excisão local) são benéficas na obtenção da preservação do órgão eventualmente.

Objetivo: O objetivo deste estudo é investigar qual taxa de preservação de órgãos pode ser alcançada em pacientes com câncer retal tratados com (quimio)radioterapia neoadjuvante com boa resposta clínica e otimizar as diferentes estratégias de tratamento. Em pacientes com uma resposta quase completa ou uma pequena massa tumoral residual, a participação é oferecida em um estudo de viabilidade de fase II, no qual duas estratégias potenciais de tratamento de preservação de órgãos são avaliadas: braquiterapia com raios X de contato ou extensão do intervalo de espera com ou sem excisão local adicional em caso de doença residual.

Desenho do estudo: Este é um estudo prospectivo com desenho misto. Trata-se de um estudo de viabilidade de fase II para pacientes nos quais uma resposta boa, mas não completa, foi alcançada após (quimio)radiação (estudo OPAXX): dois braços de estudo únicos paralelos avaliam a eficácia de abordagens experimentais de preservação de órgãos. Para permitir uma melhor comparação dos parâmetros secundários (toxicidade e morbidade de ambos os tratamentos locais adicionais), os pacientes elegíveis serão randomizados entre dois braços experimentais. Além disso, um estudo de coorte observacional é estabelecido para registrar pacientes com câncer retal com uma resposta clínica boa, mas não completa, após (quimio)radiação que não são elegíveis para randomização no estudo OPAXX (estudo de registro OPAXX).

População do estudo: Em geral, pacientes com IRC recebendo radioterapia de curta duração com cirurgia tardia (pacientes com status linfonodal cT1-3, cN1-2 inicialmente, sem envolvimento de MRF ou cT3c-d, status linfonodal N0-1) ou pacientes com LARC recebendo quimiorradiação neoadjuvante de longa duração (pacientes com inicialmente tumor cT4, estado de linfonodo cN2, envolvimento de linfonodo lateral e/ou fáscia mesorretal envolvida (MRF+)) de acordo com a diretriz nacional holandesa são elegíveis para este estudo quando no primeiro avaliação da resposta 6-8 semanas após o término da (quimio)radiação, observa-se uma boa resposta clínica. Uma boa resposta clínica foi definida como uma resposta clínica completa, uma resposta quase completa ou uma pequena massa tumoral residual <3 cm na endoscopia, mas também nenhuma evidência de doença nodal residual na ressonância magnética (MRI) (ycN0). No caso de uma resposta clínica completa, é oferecida a estratégia atual de espera vigilante. Os pacientes elegíveis nos quais uma resposta boa, mas não completa, for detectada serão randomizados para um dos dois braços experimentais do estudo OPAXX, desde que ambas as opções adicionais de tratamento local sejam tecnicamente viáveis.

Estudo OPAXX de braços de intervenção:

Braço 1: A braquiterapia de raios-x de contato será aplicada após a randomização com um intervalo máximo de 14 semanas após o término da (quimio)radiação neoadjuvante. A braquiterapia de raios X de contato consiste em três frações de 30Gy por fração aplicadas ao tumor, com intervalo de 2 semanas entre cada reforço. A avaliação da resposta ocorre a cada 3 meses a partir de então. Os pacientes nos quais uma resposta clínica completa é detectada durante o acompanhamento recebem uma abordagem de observação e espera; pacientes nos quais uma resposta incompleta ou progressão da doença é observada, a conclusão ou cirurgia de resgate TME é aconselhada.

Braço 2: O intervalo de espera será estendido com mais 6-8 semanas após a primeira avaliação de resposta, seguida por uma segunda (ou terceira no caso de resposta contínua) reavaliação. Os pacientes com uma resposta clínica completa no momento da segunda (ou terceira) avaliação de resposta receberão uma abordagem de observação e espera sem qualquer tratamento cirúrgico. Aos pacientes com uma pequena lesão remanescente será oferecida a excisão local transanal. Dependendo do estágio patológico final após a excisão local, os pacientes são classificados como de baixo ou alto risco, e será oferecida uma estratégia de observação e espera ou cirurgia TME de conclusão, respectivamente.

Parâmetros/pontos finais principais do estudo: O objetivo primário do estudo OPAXX reflete a eficácia de ambas as opções de tratamento adicionais: a taxa de preservação bem-sucedida do órgão (definida como reto in situ, sem estoma desfuncional e ausência de falha ativa do câncer locorregional) em um ano após a randomização em pacientes com câncer retal com uma resposta clínica boa, mas não completa, após (quimio)radiação. Os desfechos secundários estão relacionados à toxicidade e morbidade das duas opções de tratamento adicionais no estudo de randomização, bem como aos resultados oncológicos e funcionais em um, dois e cinco anos de acompanhamento.

Para pacientes com uma resposta clínica boa, mas não completa, após (quimio)radiação que não são elegíveis para randomização no estudo OPAXX, um estudo de coorte observacional é realizado (estudo de registro OPAXX).

Natureza e extensão da carga e riscos associados à participação, benefício e parentesco de grupo: O tratamento padrão de IRC e LAR consiste em (quimio)radioterapia neoadjuvante de curta ou longa duração seguida de cirurgia de TME. Se uma resposta clínica completa for observada na avaliação da resposta, uma abordagem de observação e espera é atualmente considerada uma estratégia válida em pacientes selecionados de acordo com as diretrizes nacionais holandesas. No registro prospectivo nacional holandês em andamento, os pacientes com uma resposta quase completa recebem atualmente uma extensão do período de observação em vez da cirurgia de TME e, subsequentemente, uma política de observação e espera quando uma resposta clínica completa é observada ao longo do tempo. Por outro lado, todos os pacientes com lesão residual persistente serão submetidos à cirurgia de TME.

No presente estudo, são introduzidas duas abordagens experimentais que podem aumentar as taxas de preservação de órgãos em pacientes com uma boa, mas não completa resposta na avaliação da primeira resposta: braquiterapia adicional de raios-x de contato endoluminal e excisão local do tumor remanescente.

Antes da randomização, os pacientes elegíveis são bem informados sobre os riscos das duas estratégias experimentais de tratamento (ou seja, resultado oncológico de longo prazo incerto) e são oferecidos tratamento padrão de cirurgia TME. Além disso, os pacientes serão informados de que o tratamento adicional com braquiterapia de raios X de contato ou excisão local pode aumentar as taxas de morbidade caso seja necessária a conclusão ou cirurgia de resgate TME.

Finalmente, em ambos os braços deste estudo de fase II, foi estabelecido um programa de vigilância intensivo, a fim de detectar falha no tratamento, crescimento tumoral ou recorrência da doença em um estágio inicial, a fim de prosseguir até a conclusão ou salvar a cirurgia de TME quando necessário e quando possível.