Orgaanbehoud bij endeldarmkanker: brachytherapie met contactröntgen versus verlenging van het wachtinterval en lokale excisie (OPAXX)

Achtergrond: De benadering van orgaanbehoud voor rectumkanker wordt steeds meer onderzocht, gericht op het verbeteren van de kwaliteit van leven door preventie van totale mesorectale excisie (TME-chirurgie). Bij patiënten met intermediair rectumcarcinoom (IRC) en lokaal gevorderd rectumcarcinoom (LARC) die neoadjuvante (chemo)radiotherapie krijgen (in het algemeen respectievelijk kortdurende radiotherapie of langdurende chemoradiatie) is aansluitende TME-chirurgie nog steeds de standaardbehandeling .

Bij patiënten met een goede klinische respons na neoadjuvante (chemo)bestraling kan orgaanpreservatie worden overwogen, afhankelijk van de mate van respons gecontroleerd door radiologisch en endoscopisch onderzoek. Sommige patiënten vertonen een klinisch volledige respons en kunnen nauwlettend worden gevolgd in een wacht-en-wachtbenadering. Bij een goede, maar niet volledige respons blijft het onduidelijk welke patiënten baat kunnen hebben bij verlenging van de observatieperiode na (chemo)bestraling om op termijn een volledige klinische respons te bereiken, of bij wie aanvullende lokale behandelopties (zoals contact x-ray brachytherapie of lokale excisie) zijn uiteindelijk gunstig voor het verkrijgen van orgaanbehoud.

Doel: Het doel van deze studie is om te onderzoeken welke snelheid van orgaanbehoud kan worden bereikt bij patiënten met rectumcarcinoom die worden behandeld met neoadjuvante (chemo)radiotherapie met een goede klinische respons, en om de verschillende behandelstrategieën te optimaliseren. Bij patiënten met een bijna volledige respons of een kleine residuele tumormassa wordt deelname aangeboden aan een fase II haalbaarheidsstudie, waarin twee mogelijke behandelstrategieën voor orgaanbehoud worden geëvalueerd: contact x-ray brachytherapie of verlenging van het wachtinterval met of zonder aanvullende lokale excisie in geval van residuele ziekte.

Studieopzet: Dit is een prospectieve studie met een gemengde opzet. Het betreft een fase II haalbaarheidsstudie voor patiënten bij wie een goede, maar niet volledige respons is bereikt na (chemo)bestraling (OPAXX-studie): twee parallelle enkelvoudige studie-armen evalueren de effectiviteit van experimentele benaderingen voor orgaanbehoud. Om een ​​betere vergelijking van secundaire parameters (toxiciteit en morbiditeit van beide aanvullende lokale behandelingen) mogelijk te maken, zullen in aanmerking komende patiënten worden gerandomiseerd tussen twee experimentele armen. Verder wordt een observationele cohortstudie opgezet om rectumkankerpatiënten met een goede maar niet volledige klinische respons na (chemo)bestraling te registreren die niet in aanmerking komen voor randomisatie in de OPAXX-studie (OPAXX-registratiestudie).

Studiepopulatie: Over het algemeen patiënten met IRC die kortdurende radiotherapie krijgen met uitgestelde operatie (patiënten met initieel een cT1-3, cN1-2 lymfeklierstatus, geen betrokken MRF of cT3c-d, N0-1 lymfeklierstatus) of patiënten met LARC die neoadjuvante langdurige chemoradiatie krijgen (patiënten met initieel cT4-tumor, cN2-lymfeklierstatus, laterale lymfeklieraantasting en/of een aangedane mesorectale fascia (MRF+)) komen volgens de Nederlandse landelijke richtlijn in aanmerking voor deze studie wanneer bij de eerste responsmeting 6-8 weken na beëindiging van de (chemo)bestraling wordt een goede klinische respons gezien. Een goede klinische respons is gedefinieerd als een klinisch volledige respons, een bijna volledige respons of een kleine resterende tumormassa <3 cm bij endoscopie, maar ook geen bewijs van resterende nodale ziekte op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) (ycN0). In het geval van een klinisch volledige respons wordt de huidige strategie van waakzaam afwachten aangeboden. In aanmerking komende patiënten bij wie een goede, maar geen volledige respons wordt gedetecteerd, zullen worden gerandomiseerd naar een van de twee experimentele OPAXX-studiearmen, op voorwaarde dat beide aanvullende lokale behandelingsopties technisch haalbaar zijn.

Interventiearmen OPAXX-studie:

Arm 1: Contactröntgenbrachytherapie wordt toegepast na randomisatie met een maximale interval van 14 weken na beëindiging van de neoadjuvante (chemo)radiatie. Contactröntgenbrachytherapie bestaat uit drie fracties van 30Gy per fractie toegepast op de tumor, met een interval van 2 weken tussen elke boost. Daarna vindt er elke 3 maanden een responsevaluatie plaats. Patiënten bij wie tijdens de follow-up een klinisch complete respons wordt gedetecteerd, krijgen een afwachtende houding aangeboden; patiënten bij wie een onvolledige respons of ziekteprogressie wordt opgemerkt, wordt geadviseerd om TME-chirurgie af te ronden of te redden.

Arm 2: Het wachtinterval wordt verlengd met 6-8 weken na de eerste responsevaluatie, gevolgd door een tweede (of derde in het geval van lopende respons) herbeoordeling. Patiënten met een klinisch volledige respons op het moment van de tweede (of derde) responsevaluatie krijgen een afwachtende houding aangeboden zonder enige chirurgische behandeling. Patiënten met een resterende kleine laesie zullen transanale lokale excisie aangeboden krijgen. Afhankelijk van de uiteindelijke pathologische stadiëring na lokale excisie, worden patiënten gecategoriseerd als laag-risico of hoog-risico, en krijgen ze respectievelijk een wacht-en-wacht-strategie of een voltooide TME-operatie aangeboden.

Belangrijkste studieparameters/eindpunten: Het primaire eindpunt van de OPAXX-studie weerspiegelt de werkzaamheid van beide aanvullende behandelingsopties: de mate van succesvolle orgaanbewaring (gedefinieerd als een in-situ rectum, geen defecte stoma en afwezigheid van actief locoregionaal kankerfalen) bij één jaar na randomisatie bij rectumcarcinoompatiënten met een goede, maar niet volledige klinische respons na (chemo)bestraling. Secundaire eindpunten zijn gerelateerd aan toxiciteit en morbiditeit van de twee aanvullende behandelingsopties in de randomisatiestudie, evenals aan oncologische en functionele uitkomsten na één, twee en vijf jaar follow-up.

Voor patiënten met een goede maar niet volledige klinische respons na (chemo)bestraling die niet in aanmerking komen voor randomisatie in de OPAXX-studie wordt een observationele cohortstudie uitgevoerd (OPAXX-registratiestudie).

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgerelateerdheid: Standaardbehandeling van IRC en LAR bestaat uit neoadjuvante kortdurende of langdurige (chemo)radiotherapie gevolgd door TME-chirurgie. Als bij de responsevaluatie een klinisch complete respons wordt gezien, wordt een wacht-en-wachtbenadering momenteel beschouwd als een geldige strategie bij geselecteerde patiënten volgens de Nederlandse nationale richtlijnen. In het lopende Nederlandse nationale prospectieve register krijgen patiënten met een bijna volledige respons momenteel een verlenging van de observatieperiode aangeboden in plaats van TME-chirurgie, en vervolgens een afwachtend beleid wanneer na verloop van tijd een klinische volledige respons wordt vastgesteld. Aan de andere kant zullen alle patiënten met een aanhoudende restlaesie overgaan tot TME-chirurgie.

In de huidige studie worden twee experimentele benaderingen geïntroduceerd die de mate van orgaanbehoud zouden kunnen verhogen bij patiënten met een goede, maar niet-volledige respons bij de eerste responsevaluatie: aanvullende endoluminale contactröntgen-brachytherapie en lokale excisie van het tumorrestant.

Voorafgaand aan randomisatie zijn in aanmerking komende patiënten goed geïnformeerd over de risico's van de twee experimentele behandelingsstrategieën (d.w.z. onduidelijke oncologische uitkomst op de lange termijn), en krijgen standaard TME-chirurgie aangeboden. Bovendien zullen patiënten worden geïnformeerd dat aanvullende behandeling met brachytherapie met contactröntgen of lokale excisie de morbiditeitscijfers kan verhogen in het geval dat TME-chirurgie moet worden voltooid of gered.

Ten slotte is in beide takken van deze fase II-studie een intensief surveillanceprogramma opgezet om falen van de behandeling, hergroei van tumoren of terugkeer van de ziekte in een vroeg stadium op te sporen, om over te gaan tot voltooiing of redding van TME-chirurgie wanneer dat nodig is en wanneer mogelijk.