Préservation des organes dans le cancer du rectum : curiethérapie par rayons X de contact vs prolongation de l'intervalle d'attente et excision locale (OPAXX)

Justification : L'approche de préservation des organes pour le cancer rectal a été explorée de plus en plus, visant à améliorer la qualité de vie par la prévention de l'excision mésorectale totale (chirurgie TME). Chez les patients atteints d'un cancer du rectum intermédiaire (IRC) et d'un cancer du rectum localement avancé (LARC) qui reçoivent une (chimio)radiothérapie néoadjuvante (en général une radiothérapie de courte durée ou une chimioradiothérapie de longue durée, respectivement), la chirurgie TME ultérieure est toujours la norme de soins .

Chez les patients ayant une bonne réponse clinique après radiothérapie néoadjuvante, une préservation d'organe peut être envisagée, en fonction de l'étendue de la réponse contrôlée par un bilan radiologique et endoscopique. Certains patients présentent une réponse clinique complète et peuvent être surveillés de près dans une approche de surveillance et d'attente. En cas de bonne réponse, mais pas complète, on ne sait toujours pas quels patients peuvent bénéficier d'une prolongation de la période d'observation après (chimio)radiothérapie afin d'obtenir une réponse clinique complète dans le temps, ou chez qui des options de traitement local supplémentaires (telles que curiethérapie par rayons X de contact ou excision locale) sont bénéfiques pour obtenir à terme la préservation des organes.

Objectif : Le but de cette étude est d'étudier quel taux de préservation d'organe peut être atteint chez les patients atteints d'un cancer du rectum traités par (chimio)radiothérapie néoadjuvante avec une bonne réponse clinique, et d'optimiser les différentes stratégies de traitement. Chez les patients ayant une réponse quasi-complète ou une petite masse tumorale résiduelle, la participation est proposée à un essai de faisabilité de phase II, dans lequel deux stratégies potentielles de traitement de préservation d'organe sont évaluées : curiethérapie par rayons X de contact ou prolongation de l'intervalle d'attente avec ou sans excision locale complémentaire en cas de maladie résiduelle.

Conception de l'étude : Il s'agit d'une étude prospective à conception mixte. Il s'agit d'une étude de faisabilité de phase II pour des patients chez qui une bonne réponse, mais pas complète, a été obtenue après (chimio)radiation (étude OPAXX) : deux bras d'étude uniques parallèles évaluent l'efficacité d'approches expérimentales de préservation d'organes. Afin de permettre une meilleure comparaison des paramètres secondaires (toxicité et morbidité des deux traitements locaux complémentaires), les patients éligibles seront randomisés entre deux bras expérimentaux. De plus, une étude de cohorte observationnelle est mise en place pour enregistrer les patients atteints d'un cancer du rectum avec une réponse clinique bonne mais incomplète après (chimio)radiation qui ne sont pas éligibles à la randomisation dans l'étude OPAXX (étude d'enregistrement OPAXX).

Population étudiée : En général, patients avec IRC recevant une radiothérapie de courte durée avec chirurgie différée (patients avec initialement un statut ganglionnaire cT1-3, cN1-2, sans MRF impliqué ou statut ganglionnaire cT3c-d, N0-1) ou patients avec LARC recevant une chimioradiothérapie néoadjuvante de longue durée (les patients initialement atteints d'une tumeur cT4, d'un statut des ganglions lymphatiques cN2, d'une atteinte des ganglions lymphatiques latéraux et/ou d'un fascia mésorectal impliqué (MRF +)) selon la directive nationale néerlandaise sont éligibles pour cette étude lors de la première évaluation de la réponse 6 à 8 semaines après la fin de la (chimio)radiation, une bonne réponse clinique est observée. Une bonne réponse clinique a été définie comme une réponse clinique complète, une réponse quasi-complète ou une petite masse tumorale résiduelle < 3 cm à l'endoscopie, mais aussi aucun signe de maladie nodale résiduelle à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) (ycN0). En cas de réponse clinique complète, la stratégie actuelle d'attente sous surveillance est proposée. Les patients éligibles chez qui une bonne réponse, mais pas complète, est détectée seront randomisés dans l'un des deux bras de l'étude expérimentale OPAXX, à condition que les deux options de traitement local supplémentaires soient techniquement réalisables.

Bras d'intervention de l'étude OPAXX :

Bras 1 : La curiethérapie par rayons X de contact sera appliquée après randomisation avec un intervalle maximum de 14 semaines après la fin de la (chimio)radiation néoadjuvante. La curiethérapie par rayons X de contact consiste en trois fractions de 30 Gy par fraction appliquée sur la tumeur, avec un intervalle de 2 semaines entre chaque rappel. L'évaluation de la réponse a lieu tous les 3 mois par la suite. Les patients chez qui une réponse clinique complète est détectée au cours du suivi se voient proposer une approche de surveillance et d'attente ; les patients chez qui une réponse incomplète ou une progression de la maladie est notée, une chirurgie TME complète ou de sauvetage est conseillée.

Bras 2 : L'intervalle d'attente sera prolongé de 6 à 8 semaines supplémentaires après la première évaluation de la réponse, suivie d'une deuxième (ou troisième en cas de réponse en cours) réévaluation. Les patients présentant une réponse clinique complète au moment de la deuxième (ou troisième) évaluation de la réponse se verront proposer une approche de surveillance et d'attente sans aucun traitement chirurgical. Les patients avec une petite lésion restante se verront proposer une excision locale transanale. En fonction de la stadification pathologique finale après l'excision locale, les patients sont classés comme à faible risque ou à haut risque, et se verront proposer une stratégie de surveillance et d'attente ou une chirurgie TME d'achèvement, respectivement.

Principaux paramètres/critères d'évaluation de l'étude : le critère d'évaluation principal de l'étude OPAXX reflète l'efficacité des deux options de traitement supplémentaires : le taux de réussite de la préservation des organes (défini comme un rectum in situ, l'absence de dysfonctionnement de la stomie et l'absence d'échec du cancer locorégional actif) à un an après la randomisation chez des patients atteints d'un cancer du rectum présentant une réponse clinique satisfaisante mais incomplète après la (chimio)radiation. Les critères d'évaluation secondaires sont liés à la toxicité et à la morbidité des deux options de traitement supplémentaires dans l'étude de randomisation, ainsi qu'aux résultats oncologiques et fonctionnels à un, deux et cinq ans de suivi.

Pour les patients présentant une réponse clinique bonne mais incomplète après une (chimio)radiothérapie qui ne sont pas éligibles pour la randomisation dans l'étude OPAXX, une étude de cohorte observationnelle est menée (étude d'enregistrement OPAXX).

Nature et ampleur du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à la relation de groupe : le traitement standard de l'IRC et du LAR consiste en une (chimio)radiothérapie néoadjuvante de courte ou de longue durée suivie d'une chirurgie TME. Si une réponse clinique complète est observée lors de l'évaluation de la réponse, une approche de surveillance et d'attente est actuellement considérée comme une stratégie valide chez des patients sélectionnés selon les directives nationales néerlandaises. Dans le registre prospectif national néerlandais en cours, les patients présentant une réponse presque complète se voient actuellement proposer une prolongation de la période d'observation plutôt que la chirurgie TME, et, par la suite, une politique de surveillance et d'attente lorsqu'une réponse clinique complète est notée au fil du temps. D'autre part, tous les patients présentant une lésion résiduelle persistante passeront à la chirurgie TME.

Dans l'étude actuelle, deux approches expérimentales sont introduites qui pourraient augmenter les taux de préservation des organes chez les patients présentant une bonne réponse, mais pas complète, lors de la première évaluation de la réponse : la curiethérapie endoluminale supplémentaire par rayons X par contact et l'excision locale du résidu tumoral.

Avant la randomisation, les patients éligibles sont bien informés des risques des deux stratégies de traitement expérimentales (c'est-à-dire résultat oncologique à long terme incertain), et se voient proposer une chirurgie TME standard. De plus, les patients seront informés qu'un traitement supplémentaire avec une curiethérapie par rayons X de contact ou une excision locale pourrait augmenter les taux de morbidité dans le cas où l'achèvement ou la récupération de la chirurgie TME est nécessaire.

Enfin, dans les deux bras de cette étude de phase II, un programme de surveillance intensive a été mis en place, afin de détecter l'échec du traitement, la recroissance tumorale ou la récidive de la maladie à un stade précoce, afin de procéder à l'achèvement ou à la récupération de la chirurgie TME lorsque cela est nécessaire et quand possible.