Conservazione dell'organo nel cancro del retto: contatto con la brachiterapia a raggi X rispetto all'estensione dell'intervallo di attesa e all'escissione locale (OPAXX)

Razionale: L'approccio di conservazione dell'organo per il cancro del retto è stato esplorato sempre più, con l'obiettivo di migliorare la qualità della vita mediante la prevenzione dell'escissione totale del mesoretto (chirurgia TME). Nei pazienti con carcinoma del retto intermedio (IRC) e carcinoma del retto localmente avanzato (LARC) che ricevono radioterapia neoadiuvante (chemio) (in generale rispettivamente una radioterapia di breve durata o una chemioradioterapia di lungo corso) la successiva TME-chirurgia è ancora lo standard di cura .

Nei pazienti con una buona risposta clinica dopo radioterapia (chemio) neoadiuvante, può essere presa in considerazione la conservazione dell'organo, a seconda dell'entità della risposta monitorata mediante valutazione radiologica ed endoscopica. Alcuni pazienti mostrano una risposta clinica completa e possono essere monitorati attentamente con un approccio watch-and-wait. In caso di risposta buona, ma non completa, non è chiaro quali pazienti possano trarre beneficio dall'estensione del periodo di osservazione dopo la (chemio)radioterapia al fine di ottenere una risposta clinica completa nel tempo, o in quali ulteriori opzioni terapeutiche locali (come la brachiterapia a raggi X da contatto o l'escissione locale) sono utili per ottenere alla fine la conservazione dell'organo.

Obiettivo: Lo scopo di questo studio è indagare quale tasso di conservazione dell'organo può essere raggiunto in pazienti con carcinoma del retto trattati con radioterapia neoadiuvante (chemio) con una buona risposta clinica e ottimizzare le diverse strategie di trattamento. Nei pazienti con una risposta quasi completa o una piccola massa tumorale residua, viene offerta la partecipazione a uno studio di fattibilità di fase II, in cui vengono valutate due potenziali strategie di trattamento di conservazione dell'organo: brachiterapia a raggi X da contatto o estensione dell'intervallo di attesa con o senza ulteriore escissione locale in caso di malattia residua.

Disegno dello studio: si tratta di uno studio prospettico con un disegno misto. Si tratta di uno studio di fattibilità di fase II per i pazienti nei quali è stata raggiunta una risposta buona, ma non completa, dopo (chemio)radiazione (studio OPAXX): due singoli bracci di studio paralleli valutano l'efficacia degli approcci sperimentali di conservazione degli organi. Per consentire un migliore confronto dei parametri secondari (tossicità e morbilità di entrambi i trattamenti locali aggiuntivi) i pazienti eleggibili saranno randomizzati tra due bracci sperimentali. Inoltre, è istituito uno studio di coorte osservazionale per registrare pazienti affetti da cancro del retto con una risposta clinica buona ma non completa dopo radiazioni (chemio) che non sono idonei per la randomizzazione nello studio OPAXX (studio di registrazione OPAXX).

Popolazione in studio: in generale, pazienti con IRC sottoposti a radioterapia di breve durata con intervento chirurgico ritardato (pazienti con stato linfonodale inizialmente cT1-3, cN1-2, nessun MRF coinvolto o cT3c-d, stato linfonodale N0-1) o pazienti con LARC che riceve chemioradioterapia neoadiuvante a lungo termine (pazienti con tumore inizialmente cT4, stato linfonodale cN2, coinvolgimento linfonodale laterale e/o fascia mesorettale coinvolta (MRF+)) secondo le linee guida nazionali olandesi sono eleggibili per questo studio quando al primo valutazione della risposta 6-8 settimane dopo aver terminato la (chemio)radiazione si osserva una buona risposta clinica. Una buona risposta clinica è stata definita come una risposta clinica completa, una risposta quasi completa o una piccola massa tumorale residua <3 cm all'endoscopia, ma anche nessuna evidenza di malattia linfonodale residua alla risonanza magnetica (MRI) (ycN0). In caso di risposta clinica completa viene offerta l'attuale strategia di vigile attesa. I pazienti eleggibili in cui viene rilevata una risposta buona, ma non completa, saranno randomizzati a uno dei due bracci sperimentali dello studio OPAXX, a condizione che entrambe le opzioni di trattamento locale aggiuntive siano tecnicamente fattibili.

Bracci di intervento Studio OPAXX:

Braccio 1: la brachiterapia a raggi X da contatto verrà somministrata dopo la randomizzazione con un intervallo massimo di 14 settimane dopo aver terminato la radioterapia neoadiuvante (chemio). La brachiterapia a raggi X a contatto consiste in tre frazioni di 30 Gy per frazione applicate al tumore, con un intervallo di 2 settimane tra ogni boost. La valutazione della risposta avviene successivamente ogni 3 mesi. Ai pazienti in cui viene rilevata una risposta clinica completa durante il follow-up viene offerto un approccio watch-and-wait; pazienti in cui si nota una risposta incompleta o una progressione della malattia, si consiglia il completamento o la chirurgia TME di salvataggio.

Braccio 2: l'intervallo di attesa verrà esteso di altre 6-8 settimane dopo la prima valutazione della risposta, seguita da una seconda (o terza in caso di risposta in corso) rivalutazione. Ai pazienti con una risposta clinica completa al momento della seconda (o terza) valutazione della risposta verrà offerto un approccio watch-and-wait senza alcun trattamento chirurgico. Ai pazienti con una piccola lesione residua verrà offerta l'escissione locale transanale. A seconda della stadiazione patologica finale dopo l'escissione locale, i pazienti sono classificati come a basso rischio o ad alto rischio e verrà loro offerta rispettivamente una strategia watch-and-wait o un intervento chirurgico TME di completamento.

Principali parametri/endpoint dello studio: l'endpoint primario dello studio OPAXX riflette l'efficacia di entrambe le opzioni terapeutiche aggiuntive: il tasso di conservazione riuscita dell'organo (definito come retto in situ, assenza di stomia defunta e assenza di insufficienza tumorale locoregionale attiva) a un anno dopo la randomizzazione in pazienti affetti da cancro del retto con una risposta clinica buona, ma non completa, dopo radioterapia (chemio). Gli endpoint secondari sono correlati alla tossicità e alla morbilità delle due opzioni terapeutiche aggiuntive nello studio di randomizzazione, nonché agli esiti oncologici e funzionali a uno, due e cinque anni di follow-up.

Per i pazienti con una risposta clinica buona ma non completa dopo (chemio)radiazione che non sono idonei per la randomizzazione nello studio OPAXX viene condotto uno studio di coorte osservazionale (studio di registrazione OPAXX).

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo: il trattamento standard di IRC e LAR consiste nella radioterapia neoadiuvante a breve o lungo corso (chemio) seguita dalla chirurgia TME. Se si osserva una risposta clinica completa alla valutazione della risposta, un approccio watch-and-wait è attualmente considerato una strategia valida in pazienti selezionati secondo le linee guida nazionali olandesi. Nel registro prospettico nazionale olandese in corso, ai pazienti con una risposta quasi completa viene attualmente offerta un'estensione del periodo di osservazione piuttosto che un intervento chirurgico TME e, successivamente, una politica di vigilanza e attesa quando viene rilevata una risposta clinica completa nel tempo. D'altra parte, tutti i pazienti con una lesione residua persistente procederanno alla chirurgia TME.

Nel presente studio vengono introdotti due approcci sperimentali che potrebbero aumentare i tassi di conservazione dell'organo in pazienti con una risposta buona, ma non completa alla prima valutazione della risposta: brachiterapia a raggi X a contatto endoluminale aggiuntiva ed escissione locale del residuo tumorale.

Prima della randomizzazione, i pazienti eleggibili sono ben informati sui rischi delle due strategie terapeutiche sperimentali (es. esito oncologico a lungo termine non chiaro) e vengono offerti interventi di TME standard di cura. Inoltre, i pazienti saranno informati che il trattamento aggiuntivo con brachiterapia a raggi X da contatto o l'escissione locale potrebbe aumentare i tassi di morbilità nel caso in cui sia necessario il completamento o la chirurgia TME di salvataggio.

Infine, in entrambi i rami di questo studio di fase II è stato istituito un programma di sorveglianza intensiva, al fine di rilevare il fallimento del trattamento, la ricrescita del tumore o la recidiva della malattia in una fase precoce, al fine di procedere al completamento o al salvataggio della chirurgia TME quando necessario e quando possibile.