Ochrona narządów w raku odbytnicy: kontaktowa brachyterapia rentgenowska a wydłużenie okresu oczekiwania i miejscowe wycięcie (OPAXX)

Uzasadnienie: Podejście do oszczędzania narządów w przypadku raka odbytnicy jest coraz częściej badane w celu poprawy jakości życia poprzez zapobieganie całkowitemu wycięciu mezorektum (zabieg TME). U pacjentów z pośrednim rakiem odbytnicy (IRC) i miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy (LARC), którzy otrzymują neoadiuwantową (chemo)radioterapię (odpowiednio ogólnie krótkoterminową radioterapię lub długotrwałą chemioradioterapię), późniejsza operacja TME jest nadal standardem postępowania .

U chorych z dobrą odpowiedzią kliniczną po (chemo)radioterapii neoadiuwantowej można rozważyć zachowanie narządu, w zależności od stopnia odpowiedzi monitorowanej w ocenie radiologicznej i endoskopowej. Niektórzy pacjenci wykazują pełną odpowiedź kliniczną i mogą być ściśle monitorowani w ramach podejścia „obserwuj i czekaj”. W przypadku dobrej, ale niepełnej odpowiedzi pozostaje niejasne, którzy chorzy mogą odnieść korzyść z wydłużenia okresu obserwacji po (chemo)promieniowaniu w celu uzyskania pełnej odpowiedzi klinicznej w czasie, a u kogo dodatkowe opcje leczenia miejscowego (np. kontaktowa brachyterapia rentgenowska lub miejscowe wycięcie) są korzystne w uzyskaniu ostatecznego zachowania narządu.

Cel: Celem pracy jest zbadanie, jaki stopień zachowania narządów można osiągnąć u pacjentów z rakiem odbytnicy leczonych (chemo)radioterapią neoadjuwantową z dobrą odpowiedzią kliniczną oraz optymalizacja różnych strategii leczenia. U pacjentów z prawie całkowitą odpowiedzią lub niewielką resztkową masą guza proponuje się udział w badaniu wykonalności II fazy, w którym oceniane są dwie potencjalne strategie leczenia oszczędzającego narządy: kontaktowa brachyterapia rentgenowska lub wydłużenie okresu oczekiwania z lub bez dodatkowe wycięcie miejscowe w przypadku choroby resztkowej.

Projekt badania: Jest to badanie prospektywne o mieszanym projekcie. Dotyczy studium wykonalności fazy II dla pacjentów, u których uzyskano dobrą, ale nie całkowitą odpowiedź po (chemo)promieniowaniu (badanie OPAXX): dwie równoległe pojedyncze grupy badawcze oceniają skuteczność eksperymentalnych podejść do konserwacji narządów. Aby umożliwić lepsze porównanie parametrów drugorzędowych (toksyczność i zachorowalność obu dodatkowych terapii miejscowych), kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do dwóch ramion eksperymentalnych. Ponadto ustanowiono obserwacyjne badanie kohortowe w celu rejestracji pacjentów z rakiem odbytnicy z dobrą, ale niepełną odpowiedzią kliniczną po (chemo)promieniowaniu, którzy nie kwalifikują się do randomizacji w badaniu OPAXX (badanie rejestracyjne OPAXX).

Badana populacja: ogólnie pacjenci z IRC poddawani krótkoterminowej radioterapii z opóźnioną operacją (pacjenci z początkowym stanem węzłów chłonnych cT1-3, cN1-2, bez zajętego MRF lub cT3c-d, stan węzłów chłonnych N0-1) lub pacjenci z LARC otrzymujący neoadiuwantową długotrwałą chemioradioterapię (pacjenci z początkowo guzem cT4, stanem węzłów chłonnych cN2, zajętymi bocznymi węzłami chłonnymi i/lub zajętą ​​powięzią mezorekalną (MRF+)) zgodnie z holenderskimi wytycznymi krajowymi kwalifikują się do tego badania, gdy w pierwszej ocena odpowiedzi 6-8 tygodni po zakończeniu (chemio)radioterapii obserwuje się dobrą odpowiedź kliniczną. Dobrą odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako całkowitą odpowiedź kliniczną, odpowiedź prawie całkowitą lub niewielką resztkową masę guza <3 cm w badaniu endoskopowym, ale także brak dowodów na obecność resztkowej choroby węzłów chłonnych w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) (ycN0). W przypadku pełnej odpowiedzi klinicznej proponowana jest dotychczasowa strategia uważnego czekania. Kwalifikujący się pacjenci, u których wykryta zostanie dobra, ale niepełna odpowiedź, zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch eksperymentalnych ramion badania OPAXX, pod warunkiem, że obie dodatkowe opcje leczenia miejscowego są technicznie wykonalne.

Ramiona interwencji Badanie OPAXX:

Ramię 1: Kontaktowa brachyterapia rentgenowska zostanie zastosowana po randomizacji z maksymalnym odstępem 14 tygodni po zakończeniu (chemio)radioterapii neoadiuwantowej. Kontaktowa brachyterapia rentgenowska polega na podaniu trzech frakcji po 30 Gy na frakcję na guz, z 2-tygodniową przerwą między kolejnymi dawkami przypominającymi. Ocena odpowiedzi odbywa się następnie co 3 miesiące. Pacjentom, u których podczas obserwacji wykryto całkowitą odpowiedź kliniczną, proponuje się podejście polegające na obserwacji i czekaniu; u pacjentów, u których stwierdza się niepełną odpowiedź lub progresję choroby, zaleca się dokończenie lub uratowanie zabiegu TME.

Grupa 2: Okres oczekiwania zostanie przedłużony o kolejne 6-8 tygodni po pierwszej ocenie odpowiedzi, po czym nastąpi druga (lub trzecia w przypadku ciągłej odpowiedzi) ponowna ocena. Pacjentom z pełną odpowiedzią kliniczną w czasie drugiej (lub trzeciej) oceny odpowiedzi zostanie zaproponowana obserwacja i oczekiwanie bez żadnego leczenia chirurgicznego. Pacjentom, u których pozostała niewielka zmiana, zostanie zaproponowane przezodbytowe wycięcie miejscowe. W zależności od ostatecznego stopnia zaawansowania patologicznego po miejscowym wycięciu, pacjenci są kategoryzowani jako niskiego lub wysokiego ryzyka i otrzymają odpowiednio strategię obserwacji i oczekiwania lub dokończenie operacji TME.

Główne parametry badania/punkty końcowe: Pierwszorzędowy punkt końcowy badania OPAXX odzwierciedla skuteczność obu dodatkowych opcji leczenia: wskaźnik skutecznego zachowania narządu (zdefiniowany jako odbytnica in situ, brak defunkcjonującej stomii i brak aktywnego miejscowego uszkodzenia raka) przy jednym rok po randomizacji u pacjentów z rakiem odbytnicy z dobrą, ale nie pełną odpowiedzią kliniczną po (chemo)promieniowaniu. Drugorzędowe punkty końcowe są związane z toksycznością i chorobowością dwóch dodatkowych opcji leczenia w badaniu z randomizacją, a także z wynikami onkologicznymi i funkcjonalnymi po roku, dwóch i pięciu latach obserwacji.

Dla pacjentów z dobrą, ale niepełną odpowiedzią kliniczną po (chemo)promieniowaniu, którzy nie kwalifikują się do randomizacji w badaniu OPAXX, przeprowadza się obserwacyjne badanie kohortowe (badanie rejestracyjne OPAXX).

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą: Standardowe leczenie IRC i LAR obejmuje krótko- lub długotrwałą (chemo)radioterapię neoadjuwantową, po której następuje operacja TME. Jeśli podczas oceny odpowiedzi zaobserwowano całkowitą odpowiedź kliniczną, zgodnie z holenderskimi wytycznymi krajowymi podejście polegające na obserwacji i czekaniu jest obecnie uważane za ważną strategię u wybranych pacjentów. W trwającym holenderskim krajowym rejestrze prospektywnym pacjentom z prawie całkowitą odpowiedzią proponuje się obecnie wydłużenie okresu obserwacji zamiast operacji TME, a następnie politykę obserwacji i czekania, gdy z czasem zostanie zauważona całkowita odpowiedź kliniczna. Z drugiej strony wszyscy pacjenci z utrzymującą się zmianą resztkową będą kierowani do operacji TME.

W niniejszym badaniu przedstawiono dwa podejścia eksperymentalne, które mogą zwiększyć wskaźniki zachowania narządów u pacjentów z dobrą, ale niepełną odpowiedzią przy pierwszej ocenie odpowiedzi: dodatkowa kontaktowa brachyterapia rentgenowska wewnątrznaczyniowa i miejscowe wycięcie pozostałości guza.

Przed randomizacją kwalifikujący się pacjenci są dobrze poinformowani o ryzyku związanym z dwiema eksperymentalnymi strategiami leczenia (tj. niejasny odległy wynik onkologiczny) i oferuje się im standardową operację TME. Ponadto pacjenci zostaną poinformowani, że dodatkowe leczenie kontaktową brachyterapią rentgenowską lub miejscowe wycięcie może zwiększyć śmiertelność w przypadkach, gdy konieczne jest dokończenie lub uratowanie TME.

Wreszcie, w obu ramionach tej fazy II badania wprowadzono intensywny program nadzoru w celu wykrycia niepowodzenia leczenia, ponownego wzrostu guza lub nawrotu choroby na wczesnym etapie, aby w razie potrzeby przystąpić do zakończenia lub ratowania operacji TME możliwy.