Zachování orgánů u rakoviny konečníku: Kontaktní rentgenová brachyterapie vs. prodloužení čekacího intervalu a lokální excize (OPAXX)

Odůvodnění: Přístup k zachování orgánů u karcinomu rekta byl stále více zkoumán s cílem zlepšit kvalitu života prevencí totální mezorektální excize (TME-chirurgie). U pacientů s intermediárním karcinomem rekta (IRC) a lokálně pokročilým karcinomem rekta (LARC), kteří podstupují neoadjuvantní (chemo)radioterapii (obecně krátkodobou radioterapii nebo dlouhodobou chemoradiaci, v daném pořadí), je následná operace TME stále standardní léčbou. .

U pacientek s dobrou klinickou odpovědí po neoadjuvantním (chemo)záření lze zvážit zachování orgánu v závislosti na rozsahu odpovědi sledované radiologickým a endoskopickým hodnocením. Někteří pacienti vykazují klinickou kompletní odpověď a mohou být pečlivě sledováni metodou sledování a vyčkávání. V případě dobré, ale ne úplné odpovědi zůstává nejasné, kteří pacienti mohou mít prospěch z prodloužení doby pozorování po (chemo)ozařování, aby bylo dosaženo kompletní klinické odpovědi v průběhu času, nebo u kterých další možnosti lokální léčby (jako např. kontaktní rentgenová brachyterapie nebo lokální excize) jsou prospěšné při eventuálním zachování orgánu.

Cíl: Cílem této studie je zjistit, jaké míry zachování orgánů lze dosáhnout u pacientů s karcinomem rekta léčených neoadjuvantní (chemo)radioterapií s dobrou klinickou odpovědí a optimalizovat různé léčebné strategie. U pacientů s téměř kompletní odpovědí nebo s malou reziduální nádorovou hmotou se nabízí účast ve fázi II studie proveditelnosti, ve které jsou hodnoceny dvě potenciální léčebné strategie pro zachování orgánů: kontaktní rentgenová brachyterapie nebo prodloužení čekacího intervalu s nebo bez další lokální excize v případě reziduálního onemocnění.

Design studie: Toto je prospektivní studie se smíšeným designem. Týká se studie proveditelnosti fáze II pro pacienty, u kterých bylo dosaženo dobré, ale ne úplné odpovědi po (chemo)ozařování (studie OPAXX): dvě paralelní jednotlivé větve studie hodnotí účinnost experimentálních přístupů k uchování orgánů. Pro lepší srovnání sekundárních parametrů (toxicita a morbidita obou dalších lokálních léčebných postupů) budou vhodní pacienti randomizováni do dvou experimentálních ramen. Dále je zavedena observační kohortová studie k registraci pacientů s rakovinou rekta s dobrou, ale ne úplnou klinickou odpovědí po (chemo)ozařování, kteří nejsou způsobilí pro randomizaci ve studii OPAXX (registrační studie OPAXX).

Populace studie: Obecně platí, že pacienti s IRC podstupující krátkodobou radioterapii s opožděným chirurgickým zákrokem (pacienti s počátečním stavem lymfatických uzlin cT1-3, cN1-2, bez postižení MRF nebo cT3c-d, stav lymfatických uzlin N0-1) nebo pacienti s LARC podstupující neoadjuvantní dlouhodobou chemoradiaci (pacienti s původně nádorem cT4, stavem lymfatických uzlin cN2, postižením laterálních lymfatických uzlin a/nebo postiženou mezorektální fascií (MRF+)) podle nizozemských národních doporučení jsou způsobilí pro tuto studii, když poprvé hodnocení odpovědi 6-8 týdnů po ukončení (chemo)záření je pozorována dobrá klinická odpověď. Dobrá klinická odpověď byla definována jako klinická kompletní odpověď, téměř kompletní odpověď nebo malá reziduální nádorová hmota < 3 cm při endoskopii, ale také žádný důkaz reziduálního onemocnění uzlin při zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) (ycN0). V případě klinické kompletní odpovědi se nabízí současná strategie bdělého čekání. Vhodní pacienti, u kterých je detekována dobrá, ale ne úplná odpověď, budou randomizováni do jednoho ze dvou experimentálních větví studie OPAXX za předpokladu, že obě další možnosti lokální léčby jsou technicky proveditelné.

Studie intervenčních ramen OPAXX:

Rameno 1: Kontaktní rentgenová brachyterapie bude aplikována po randomizaci s maximálním odstupem 14 týdnů po ukončení neoadjuvantního (chemo)záření. Kontaktní rentgenová brachyterapie sestává ze tří frakcí po 30 Gy na frakci aplikovaných na nádor, s 2týdenním intervalem mezi každým boostem. Hodnocení odezvy se poté provádí každé 3 měsíce. Pacientům, u kterých je během sledování detekována kompletní klinická odpověď, je nabídnut přístup sledování a vyčkávání; u pacientů, u kterých je zaznamenána neúplná odpověď nebo progrese onemocnění, se doporučuje dokončení nebo záchranná operace TME.

Rameno 2: Čekací interval se prodlouží o dalších 6–8 týdnů po prvním vyhodnocení odpovědi, po kterém bude následovat druhé (nebo třetí v případě pokračující odpovědi) přehodnocení. Pacientům s klinickou kompletní odpovědí v době hodnocení druhé (nebo třetí) odpovědi bude nabídnut přístup sledování a čekání bez jakékoli chirurgické léčby. Pacientům se zbývající malou lézí bude nabídnuta transanální lokální excize. V závislosti na konečném patologickém stagingu po lokální excizi jsou pacienti kategorizováni jako s nízkým rizikem nebo s vysokým rizikem a bude jim nabídnuta strategie sledování a čekání nebo dokončení TME operace.

Hlavní parametry/koncové body studie: Primární cílový bod studie OPAXX odráží účinnost obou dalších možností léčby: míra úspěšného uchování orgánu (definovaného jako in-situ rektum, žádná nefunkční stomie a absence aktivního lokoregionálního selhání rakoviny) při jednom rok po randomizaci u pacientů s rakovinou rekta s dobrou, ale ne úplnou klinickou odpovědí po (chemo)záření. Sekundární cílové parametry souvisí s toxicitou a morbiditou dvou dalších možností léčby v randomizační studii, stejně jako s onkologickými a funkčními výsledky po jednom, dvou a pěti letech sledování.

Pro pacienty s dobrou, ale ne úplnou klinickou odpovědí po (chemo)záření, kteří nejsou způsobilí pro randomizaci ve studii OPAXX, se provádí observační kohortová studie (registrační studie OPAXX).

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, přínosem a skupinovou příbuzností: Standardní léčba IRC a LAR sestává z neoadjuvantní krátkodobé nebo dlouhodobé (chemo)radioterapie s následnou operací TME. Pokud je při hodnocení odpovědi pozorována kompletní klinická odpověď, je v současné době u vybraných pacientů podle nizozemských národních doporučení za platnou strategii považován přístup „watch-and-wait“. V probíhajícím nizozemském národním prospektivním registru je pacientům s téměř kompletní odpovědí v současné době nabízeno prodloužení doby sledování spíše než operace TME a následně politika sledování a vyčkávání, pokud je v průběhu času zaznamenána úplná klinická odpověď. Na druhou stranu všichni pacienti s přetrvávající reziduální lézí přistoupí k operaci TME.

V současné studii jsou představeny dva experimentální přístupy, které by mohly zvýšit míru zachování orgánů u pacientů s dobrou, ale ne úplnou odpovědí při prvním hodnocení odpovědi: další endoluminální kontaktní rentgenová brachyterapie a lokální excize zbytku nádoru.

Před randomizací jsou způsobilí pacienti dobře informováni o rizicích dvou experimentálních léčebných strategií (tj. nejasný dlouhodobý onkologický výsledek) a je jim nabídnuta standardní péče TME-chirurgie. Kromě toho budou pacienti informováni o tom, že další léčba kontaktní rentgenovou brachyterapií nebo lokální excizí může zvýšit míru morbidity v případě, že bude vyžadována dokončení nebo záchranná operace TME.

A konečně, v obou větvích této studie fáze II byl zaveden program intenzivního sledování, aby bylo možné včas odhalit selhání léčby, opětovný růst nádoru nebo recidivu onemocnění, aby bylo možné v případě potřeby a v případě potřeby přistoupit k dokončení nebo záchraně operace TME. možný.