En fase I/II, intra-pasient dose-eskaleringsstudie av den selektive GlyT1-hemmeren, Bitopertin for steroid-refraktær diamant-svartfananemi.

• INKLUSJONSKRITERIER:

For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må en person oppfylle alle følgende kriterier:

1. Diamond-Blackfan-anemi definert som kronisk anemi som oppstår på eller før det tredje leveåret, assosiert med retikulocytopeni og sterkt reduserte eller fraværende benmargs-erytroide-forløpere, støttet av, men som ikke krever enten:

   1. slektshistorie
   2. genmutasjonstesting som viser en kjent sykdomsfremkallende mutasjon eller en mutasjon av sykdomsassosiert gen i kombinasjon med kliniske egenskaper ved DBA

   Pasienter med sent oppstått DBA (diagnostisert etter tredje leveår) kan også inkluderes dersom (men bare hvis) genmutasjonstesting bekrefter en sykdomsfremkallende mutasjon, som ovenfor.

2. Klinisk signifikant anemi som definert som enten:

   1. hemoglobin mindre enn 9,0 g/dL
   2. transfusjon av røde blodlegemer av minst 2 enheter PRBC for voksne i de åtte ukene før studieregistrering
3. Tilbakefallende og/eller steroid-refraktær sykdom eller pasientintoleranse overfor systemiske kortikosteroider
4. Alder >= 18 år på tidspunktet for samtykke

Selv om alle pasienter uten en molekylær diagnose (dvs. genetisk testing positiv for en sykdomsfremkallende lesjon) vil gjennomgå målrettet genpaneltesting for mutasjoner i alle kjente gener assosiert med DBA, er diagnosen DBA en klinisk en, og som sådan, samtykke og påmelding krever ikke resultater fra disse genetiske testene i fravær av noen funksjoner som tyder på en alternativ diagnose (f.eks. Fanconi-anemi, Dyskeratosis Congenita, etc.).

UTSLUTTELSESKRITERIER:

En person som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:

1. Behandling med androgener (danazol eller oksymetolon) eller kortikosteroider mindre enn 4 uker før oppstart av bitopertin.

   - Stabil fysiologisk dose steroiderstatning for binyrebarksvikt eller andre lignende tilstander er ikke et eksklusjonskriterium.

2. Overfølsomhet overfor bitopertin eller dets komponenter
3. Patient Health Questionnaire-8 (PHQ-8) score større enn eller lik 10 eller overhengende selvmordsrisiko identifisert av Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) som definert som selvmordstanker med intensjon (grad 4 eller 5) innenfor i fjor eller noen selvmordsatferd i løpet av de siste fem årene
4. Døende status eller samtidig lever-, nyre-, hjerte-, nevrologisk, lunge-, infeksjons- eller metabolsk sykdom av en slik alvorlighetsgrad at det vil utelukke pasientens evne til å tolerere protokollbehandling
5. Forventet levealder på mindre enn 3 måneder uansett årsak

6. Anamnese eller nåværende diagnose av hjertesykdom som indikerer betydelig risiko for sikkerhet for pasienter som deltar i studien, for eksempel ukontrollert eller betydelig hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

   • Nylig hjerteinfarkt (i løpet av de siste 6 månedene),
   • Ukontrollert kongestiv hjertesvikt,
   • Ustabil angina (i løpet av de siste 6 månedene),
   • Klinisk signifikante (symptomatiske) hjertearytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi og klinisk signifikant andre eller tredje grads AV-blokk uten pacemaker.)
   • Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk plutselig død, medfødt lang QT-syndrom eller ytterligere risikofaktorer for unormal hjerterepolarisering, som bestemt av etterforskeren
   • Nedsatt hjertefunksjon som korrigert QTc>450 msek ved bruk av Fridericia-korreksjon på screening-EKG, annen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (f.eks. ukontrollert hypertensjon, historie med labil hypertensjon), historie med kjente strukturelle abnormiteter (f.eks. kardiomyopati).

7. Kjente aktive eller ukontrollerte infeksjoner som ikke responderer tilstrekkelig på passende behandling.

   • Merk at HIV-infeksjon ikke utelukker deltakelse i forsøk dersom infeksjonen kontrolleres effektivt med medisiner som ikke er kjent for å forstyrre bitopertinmetabolismen eller metaboliseres via veier som er kjent for å bli endret av bitopertin. HIV RNA viral belastning må være upåviselig ved registreringstidspunktet, og CD4-celletall må være >= 200/mikroL. Pasienter må forbli på antiretroviral terapi gjennom hele studiedeltakelsen og må overvåkes periodisk for undertrykkelse av virusmengde og CD4-celletall.
   • Hvis legemiddelinteraksjoner mellom antiretrovirale (f.eks. HIV), antivirale (f.eks. hepatitt) eller soppdrepende medisiner og bitopertin er mistenkt (som lopinavir, ritonavir eller andre sterke CYP3A4-hemmere), disse må behandles av en kvalifisert klinisk farmasøyt eller farmakolog, og eventuelle endringer i antiretroviral terapi må godkjennes i samråd med en infeksjonssykdom og/eller HIV-spesialist før påmelding.
8. Bevis for MDS eller AML som definert av WHOs kriterier, eller enhver aktiv malignitet eller sannsynlighet for tilbakefall av maligniteter innen 12 måneder
9. Pasienter som har mottatt kjemoterapeutisk behandling eller andre spesifikke antineoplastiske legemidler eller strålebehandling innen 6 måneder etter studiestart
10. Kvinnelige forsøkspersoner som ammer eller er gravide (positivt serum eller urin beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest) ved screening/besøk

11. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, som ikke bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 30 dager etter siste dose bitopertin. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
    • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
    • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige pasienter i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten.
    • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (feilrate

    <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.

    • Ved bruk av p-piller bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling.

      - Kvinner regnes som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt mer enn 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil aldersegnet (f.eks. vanligvis 40-59 år), historie med vasomotoriske symptomer (f.eks. varme flushes) i fravær av annen medisinsk begrunnelse eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering for minst seks uker siden. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduksjonsstatus er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, bør hun vurderes som ikke i fertil alder.

    • Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar studiebehandlingen og i 30 dager etter avsluttet studiebehandling og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom er nødvendig for å brukes også av vasektomiserte menn, så vel som under samleie med en mannlig partner for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
12. Aktivt alkohol/narkotikamisbruk.
13. Kan ikke forstå undersøkelsens karakter av studien eller gi informert samtykke og har ikke en juridisk autorisert representant eller surrogat som kan gi informert samtykke.
14. Kan ikke ta det orale studiemedikamentet.
15. Samtidig deltakelse i en undersøkelsesstudie innen 30 dager før registrering eller innen 5 halveringstider av studiemedikamentet, avhengig av hva som er lengst. Merk: Parallell registrering i et sykdomsregister er tillatt.