Studie selektivního inhibitoru GlyT1, bitopertinu, pro steroidní refrakterní Diamond-Blackfan anémii, fáze I/II, studie eskalace dávky u pacienta u pacienta.

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Aby se jednotlivec mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Diamond-Blackfanova anémie definovaná jako chronická anémie projevující se ve třetím roce života nebo před ním, spojená s retikulocytopenií a výrazně sníženými nebo chybějícími erytroidními prekurzory kostní dřeně, podporovaná, ale nevyžadující:

   1. rodinná anamnéza
   2. testování genových mutací prokazující známou mutaci způsobující onemocnění nebo mutaci genu souvisejícího s onemocněním v kombinaci s klinickými charakteristikami DBA

   Pacienti s pozdním nástupem DBA (diagnostikovaným po třetím roce života) mohou být také zahrnuti, pokud (ale pouze pokud) testování genových mutací potvrdí mutaci způsobující onemocnění, jak je uvedeno výše.

2. Klinicky významná anémie definovaná buď jako:

   1. hemoglobin nižší než 9,0 g/dl
   2. transfuze červených krvinek alespoň 2 jednotek PRBC pro dospělé během osmi týdnů před zařazením do studie
3. Recidivující a/nebo steroid-refrakterní onemocnění nebo pacientova intolerance systémových kortikosteroidů
4. Věk >= 18 let v době udělení souhlasu

Ačkoli všichni pacienti bez molekulární diagnózy (tj. s pozitivním genetickým testováním na léze způsobující onemocnění) podstoupí cílené testování genového panelu na mutace ve všech známých genech spojených s DBA, diagnóza DBA je klinická, a jako taková souhlasí. a zápis nevyžaduje výsledky z těchto genetických testů v nepřítomnosti jakýchkoli znaků, které by naznačovaly alternativní diagnózu (např. Fanconiho anémie, Dyskeratosis Congenita atd.).

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Jednotlivec, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

1. Léčba androgeny (danazol nebo oxymetholon) nebo kortikosteroidy méně než 4 týdny před zahájením léčby bitopertinem.

   -Stabilní fyziologická dávka steroidní náhrady u adrenální insuficience nebo jiných podobných stavů není vylučovacím kritériem.

2. Hypersenzitivita na bitopertin nebo jeho složky
3. Dotazník zdravotního stavu pacienta-8 (PHQ-8) skóre vyšší nebo rovné 10 nebo bezprostřední riziko sebevraždy identifikované Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), jak je definováno jako úmyslné sebevražedné úmysly (stupeň 4 nebo 5) v rámci minulý rok nebo jakékoli sebevražedné chování během posledních pěti let
4. Moribundní stav nebo souběžné onemocnění jater, ledvin, srdce, neurologické, plicní, infekční nebo metabolické onemocnění takové závažnosti, že by pacientovi bránilo tolerovat protokolární terapii
5. Očekávaná délka života méně než 3 měsíce z jakéhokoli důvodu

6. Anamnéza nebo současná diagnóza srdečního onemocnění naznačující významné riziko bezpečnosti pro pacienty účastnící se studie, jako je nekontrolované nebo významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

   • Nedávný infarkt myokardu (během posledních 6 měsíců),
   • nekontrolované městnavé srdeční selhání,
   • Nestabilní angina pectoris (během posledních 6 měsíců),
   • Klinicky významné (symptomatické) srdeční arytmie (např. setrvalá komorová tachykardie a klinicky významná AV blokáda druhého nebo třetího stupně bez kardiostimulátoru).
   • Syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo další rizikové faktory pro abnormalitu srdeční repolarizace, jak určí zkoušející
   • Zhoršená srdeční funkce, jako je korigovaný QTc > 450 ms pomocí korekce Fridericia na screeningovém EKG, jiné klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. kardiomyopatie).

7. Známé aktivní nebo nekontrolované infekce adekvátně nereagující na vhodnou léčbu.

   • Všimněte si, že infekce HIV nevylučuje účast ve studii, pokud je infekce účinně kontrolována léky, o kterých není známo, že interferují s metabolismem bitopertinu nebo jsou metabolizovány cestami, o nichž je známo, že jsou bitopertinem změněny. Virové zatížení HIV RNA musí být v době zařazení nedetekovatelné a počet buněk CD4 musí být >= 200/mikroL. Pacienti musí zůstat na antiretrovirové léčbě po celou dobu účasti ve studii a musí být pravidelně sledováni z hlediska suprese virové zátěže a počtu CD4 buněk.
   • Pokud lékové interakce mezi antiretrovirovými léky (např. HIV), antivirotika (např. hepatitida) nebo antifungální léky a bitopertin jsou podezřelé (jako je lopinavir, ritonavir nebo jiné silné inhibitory CYP3A4), tyto musí být řešeny kvalifikovaným klinickým farmaceutem nebo farmakologem a jakékoli změny antiretrovirové terapie musí být být schválen po konzultaci s odborníkem na infekční onemocnění a/nebo HIV před zařazením.
8. Důkazy pro MDS nebo AML, jak jsou definovány kritérii WHO, nebo jakékoli aktivní malignity nebo pravděpodobnost recidivy malignit během 12 měsíců
9. Pacienti, kteří dostali chemoterapeutickou léčbu nebo jiná specifická antineoplastická léčiva nebo radiační terapii do 6 měsíců od vstupu do studie
10. Kojící nebo těhotné ženy (pozitivní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin v séru nebo moči (beta-hCG)) při screeningu/základní návštěvě

11. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, nepoužívající vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a 30 dnů po poslední dávce bitopertinu. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomie nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
    • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.
    • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání

    <1%), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.

    • V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.

      -Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly více než 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem vhodným pro věk (např. obecně 40-59 let), v anamnéze vazomotorické symptomy (např. návaly horka) bez jiného lékařského odůvodnění nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie by měla být žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět, pouze v případě, že je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů.

    • Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání hodnocené léčby a po dobu 30 dnů po ukončení studijní léčby, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat i muži po vasektomii a také při styku s mužským partnerem, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
12. Aktivní zneužívání alkoholu/drog.
13. Není schopen porozumět výzkumné povaze studie nebo dát informovaný souhlas a nemá zákonně oprávněného zástupce nebo náhradníka, který by mohl poskytnout informovaný souhlas.
14. Nelze užít perorálně zkoumaný lék.
15. Souběžná účast ve výzkumné studii během 30 dnů před zařazením nebo během 5 poločasů studie léku, podle toho, co je delší. Poznámka: paralelní zápis do registru onemocnění je povolen.