选择性 GlyT1 抑制剂 Bitopertin 用于类固醇难治性 Diamond-Blackfan 贫血的 I/II 期患者体内剂量递增研究。

• 纳入标准：

要有资格参加这项研究，个人必须满足以下所有标准：

1. Diamond-Blackfan 贫血定义为在生命的第三年或之前出现的慢性贫血，与网织红细胞减少症和骨髓红细胞前体大大减少或缺失有关，支持但不需要：

   1. 家族史
   2. 基因突变检测证明已知的致病突变或疾病相关基因突变并结合 DBA 的临床特征

   如上所述，如果（但仅当）基因突变检测证实存在致病突变，迟发性 DBA（在 3 岁后诊断）患者也可能被纳入。

2. 有临床意义的贫血定义为：

   1. 血红蛋白低于 9.0 g/dL
   2. 在参加研究之前的八周内，成人至少输注 2 个单位的 PRBC 红细胞
3. 复发和/或类固醇难治性疾病或患者对全身性皮质类固醇不耐受
4. 同意时年龄 >= 18 岁

尽管所有未进行分子诊断（即致病病变的基因检测呈阳性）的患者都将接受针对与 DBA 相关的所有已知基因突变的靶向基因组检测，但 DBA 的诊断是临床诊断，因此，同意如果没有任何提示替代诊断的特征（例如，范可尼贫血、先天性角化不良等），则注册不需要这些基因测试的结果。

排除标准：

符合以下任何标准的个人将被排除在参与本研究之外：

1. 在开始使用 bitopertin 前不到 4 周用雄激素（达那唑或羟甲烯龙）或皮质类固醇治疗。

   - 肾上腺功能不全或其他类似情况的稳定生理剂量类固醇替代不是排除标准。

2. 对 bitopertin 或其成分过敏
3. 患者健康问卷 8 (PHQ-8) 得分大于或等于 10 或哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 确定的迫在眉睫的自杀风险，定义为有意图的自杀意念（4 级或 5 级）去年或过去五年内的任何自杀行为
4. 垂死状态或并发肝病、肾病、心脏病、神经病、肺病、感染病或代谢性疾病，其严重程度会妨碍患者耐受方案治疗的能力
5. 任何原因造成的预期寿命少于 3 个月

6. 心脏病史或当前诊断表明参与研究的患者存在重大安全风险，例如不受控制或严重的心脏病，包括以下任何一项：

   • 最近的心肌梗死（最近 6 个月内），
   • 不受控制的充血性心力衰竭，
   • 不稳定型心绞痛（最近 6 个月内），
   • 有临床意义（有症状）的心律失常（例如，持续性室性心动过速，无起搏器时有临床意义的二度或三度房室传导阻滞。）
   • 研究者确定的长 QT 综合征、特发性猝死家族史、先天性长 QT 综合征或心脏复极化异常的其他危险因素
   • 心脏功能受损，例如在筛选心电图上使用 Fridericia 校正校正后的 QTc > 450 毫秒，其他临床上显着的心血管疾病（例如，未控制的高血压，不稳定高血压病史），已知结构异常病史（例如 心肌病）。

7. 已知的活动性或不受控制的感染对适当的治疗反应不充分。

   • 请注意，如果使用未知的药物有效控制感染，则 HIV 感染不排除参加试验，这些药物不会干扰比托普汀代谢或通过已知被比托普汀改变的途径代谢。 注册时 HIV RNA 病毒载量必须检测不到，并且 CD4 细胞计数必须 >= 200/microL。 在参与研究的整个过程中，患者必须继续接受抗逆转录病毒治疗，并且必须定期监测病毒载量和 CD4 细胞计数的抑制情况。
   • 如果抗逆转录病毒药物（例如 HIV）、抗病毒药物（例如肝炎）或抗真菌药物和比托汀（例如洛匹那韦、利托那韦或其他强效 CYP3A4 抑制剂），这些必须由合格的临床药剂师或药理学家解决，并且抗逆转录病毒疗法的任何改变都需要在注册前与传染病和/或 HIV 专家协商获得批准。
8. WHO 标准定义的 MDS 或 AML 证据，或任何活动性恶性肿瘤或 12 个月内恶性肿瘤复发的可能性
9. 进入研究后6个月内接受过化疗或其他特异性抗肿瘤药物或放射治疗的患者
10. 在筛选/基线访视时处于哺乳期或怀孕期的女性受试者（阳性血清或尿液 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验）

11. 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，在给药期间和最后一次服用比佩汀后 30 天内未使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：

    • 完全戒断（当这符合患者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
    • 女性绝育（在接受研究治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
    • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性患者，已切除输精管的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣。
    • 使用口服、注射或植入激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当功效（失败率）的其他形式的激素避孕

    <1%)，例如激素阴道环或透皮激素避孕药。

    • 在使用口服避孕药的情况下，女性在服用研究治疗药物之前应该已经稳定服用同一种药丸至少 3 个月。

      -如果女性有超过 12 个月的自然（自发性）闭经，并且具有适当的临床特征，年龄适当（例如，通常 40-59 岁），有血管舒缩症状的病史（例如，热潮红）在没有其他医学理由的情况下或至少在六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到证实时，才应认为她不具有生育能力。

    • 性活跃的男性，除非他们在服用研究治疗药物期间在性交过程中以及停止研究治疗药物后 30 天内使用避孕套，并且不应在此期间生育孩子。 输精管切除术的男性以及与男性伴侣性交时也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。
12. 活跃的酒精/药物滥用。
13. 无法理解研究的调查性质或给予知情同意，并且没有合法授权的代表或代理人可以提供知情同意。
14. 无法服用口服研究药物。
15. 在入组前 30 天内或研究药物的 5 个半衰期内同时参与调查研究，以较长者为准。 注意：允许在疾病登记处进行平行登记。