Фаза I/II, внутрипациентное исследование повышения дозы селективного ингибитора GlyT1, бипертина, для лечения стероидорефрактерной анемии Даймонда-Блэкфана.

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Чтобы иметь право участвовать в этом исследовании, человек должен соответствовать всем следующим критериям:

1. Анемия Даймонда-Блэкфена определяется как хроническая анемия, проявляющаяся на третьем году жизни или раньше, связанная с ретикулоцитопенией и значительным снижением или отсутствием эритроидных предшественников в костном мозге, поддерживаемая, но не требующая:

   1. семейная история
   2. тестирование генной мутации, демонстрирующее известную мутацию, вызывающую заболевание, или мутацию гена, ассоциированного с заболеванием, в сочетании с клиническими характеристиками АДБ

   Пациенты с поздним началом АДБ (диагностированным после третьего года жизни) также могут быть включены, если (но только если) тестирование мутации гена подтверждает мутацию, вызывающую заболевание, как указано выше.

2. Клинически значимая анемия определяется как:

   1. гемоглобин менее 9,0 г/дл
   2. переливание эритроцитарной массы не менее 2 единиц PRBC взрослым за восемь недель до включения в исследование
3. Рецидив и/или резистентное к стероидам заболевание или непереносимость системных кортикостероидов.
4. Возраст >= 18 лет на момент согласия

Несмотря на то, что все пациенты без молекулярного диагноза (т. е. с положительным генетическим тестом на патологическое поражение) будут подвергаться целевому тестированию генной панели на наличие мутаций во всех известных генах, связанных с АДБ, диагноз АДБ является клиническим, и, как таковой, согласие и для зачисления не требуются результаты этих генетических тестов при отсутствии каких-либо признаков, которые могли бы предложить альтернативный диагноз (например, анемия Фанкони, врожденный дискератоз и т. д.).

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Лицо, отвечающее любому из следующих критериев, будет исключено из участия в этом исследовании:

1. Лечение андрогенами (даназол или оксиметолон) или кортикостероидами менее чем за 4 недели до начала приема битпертина.

   - Стабильная физиологическая доза стероидов при надпочечниковой недостаточности или других подобных состояниях не является критерием исключения.

2. Повышенная чувствительность к битпертину или его компонентам.
3. Опросник здоровья пациента-8 (PHQ-8) больше или равен 10 или неизбежный суицидальный риск, определенный по Шкале оценки тяжести суицида Колумбийского университета (C-SSRS), определяемый как суицидальные мысли с намерением (уровень 4 или 5) в пределах в прошлом году или любое суицидальное поведение в течение последних пяти лет
4. Умирающий статус или сопутствующие печеночные, почечные, сердечные, неврологические, легочные, инфекционные или метаболические заболевания такой тяжести, что это исключает способность пациента переносить протокольную терапию.
5. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев по любой причине

6. История или текущий диагноз сердечного заболевания, указывающего на значительный риск безопасности для пациентов, участвующих в исследовании, например, неконтролируемое или серьезное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

   • Недавний инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев),
   • Неконтролируемая застойная сердечная недостаточность,
   • Нестабильная стенокардия (в течение последних 6 месяцев),
   • Клинически значимые (симптоматические) сердечные аритмии (например, устойчивая желудочковая тахикардия и клинически значимая АВ-блокада второй или третьей степени без кардиостимулятора).
   • Синдром удлиненного интервала QT, идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе, врожденный синдром удлиненного интервала QT или дополнительные факторы риска нарушения сердечной реполяризации, установленные исследователем.
   • Нарушение сердечной функции, такое как корригированный интервал QTc > 450 мс с помощью коррекции Фридериции на скрининговой ЭКГ, другие клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания (например, неконтролируемая артериальная гипертензия, лабильная артериальная гипертензия в анамнезе), известные структурные аномалии в анамнезе (например, кардиомиопатия).

7. Известные активные или неконтролируемые инфекции, не поддающиеся адекватному лечению.

   • Обратите внимание, что ВИЧ-инфекция не исключает участие в испытании, если инфекция эффективно контролируется лекарствами, о которых известно, что они не влияют на метаболизм битпертина или не метаболизируются путями, которые, как известно, изменяются битпертином. Вирусная нагрузка РНК ВИЧ должна быть неопределяемой на момент включения, а количество клеток CD4 должно быть >= 200/мкл. Пациенты должны продолжать получать антиретровирусную терапию на протяжении всего участия в исследовании и должны периодически контролироваться на предмет подавления вирусной нагрузки и количества клеток CD4.
   • Если межлекарственные взаимодействия между антиретровирусными препаратами (например, ВИЧ), противовирусные (например, гепатит) или противогрибковые препараты и битпертин (например, лопинавир, ритонавир или другие сильные ингибиторы CYP3A4), их должен решать квалифицированный клинический фармацевт или фармаколог, и любые изменения в антиретровирусной терапии должны быть утверждены после консультации со специалистом по инфекционным заболеваниям и/или ВИЧ до регистрации.
8. Доказательства МДС или ОМЛ, как это определено критериями ВОЗ, или любое активное злокачественное новообразование или вероятность рецидива злокачественного новообразования в течение 12 месяцев.
9. Пациенты, которые получали химиотерапевтическое лечение или другие специфические противоопухолевые препараты или лучевую терапию в течение 6 месяцев после включения в исследование.
10. Кормящие или беременные женщины (положительный результат теста на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ) в сыворотке или моче) при скрининге/посещении исходного уровня

11. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, не применяющие высокоэффективные методы контрацепции во время приема и в течение 30 дней после приема последней дозы битпертина. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
    • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.
    • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач

    <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.

    • В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.

      -Женщины считаются постменопаузальными и неспособными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем, соответствующим возрасту (например, обычно 40-59 лет), наличие вазомоторных симптомов в анамнезе (например, горячая приливы крови) при отсутствии других медицинских показаний или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее), тотальная гистерэктомия или перевязка маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она должна считаться неспособной к деторождению.

    • Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема исследуемого препарата и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата, и не должны быть отцами ребенка в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, а также во время полового акта с партнером-мужчиной, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
12. Активное употребление алкоголя/наркотиков.
13. Не может понять исследовательский характер исследования или дать информированное согласие и не имеет законного представителя или суррогатного лица, которое может дать информированное согласие.
14. Невозможно принимать пероральный исследуемый препарат.
15. Одновременное участие в исследовательском исследовании в течение 30 дней до включения или в течение 5 периодов полураспада исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше. Примечание: разрешена параллельная регистрация в регистре заболеваний.