Une étude de phase I/II d'escalade de dose intra-patient de l'inhibiteur sélectif de GlyT1, la bitopertine, pour l'anémie réfractaire aux stéroïdes Diamond-Blackfan.

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Pour être admissible à participer à cette étude, une personne doit répondre à tous les critères suivants :

1. L'anémie de Diamond-Blackfan est définie comme une anémie chronique se présentant au cours de la troisième année de vie ou avant, associée à une réticulocytopénie et à des précurseurs érythroïdes médullaires fortement réduits ou absents, soutenue par, mais ne nécessitant ni l'un ni l'autre :

   1. histoire familiale
   2. test de mutation génique démontrant une mutation connue causant la maladie ou une mutation du gène associé à la maladie en combinaison avec les caractéristiques cliniques de la DBA

   Les patients atteints de DBA d'apparition tardive (diagnostiqué après la troisième année de vie) peuvent également être inclus si (mais seulement si) le test de mutation génétique confirme une mutation responsable de la maladie, comme ci-dessus.

2. Anémie cliniquement significative telle que définie comme :

   1. hémoglobine inférieure à 9,0 g/dL
   2. transfusion de globules rouges d'au moins 2 unités PRBC pour les adultes dans les huit semaines précédant l'inscription à l'étude
3. Maladie récidivante et/ou réfractaire aux stéroïdes ou intolérance du patient aux corticostéroïdes systémiques
4. Âge >= 18 ans au moment du consentement

Bien que tous les patients sans diagnostic moléculaire (c'est-à-dire dont les tests génétiques sont positifs pour une lésion pathogène) subiront un panel de gènes ciblés pour rechercher des mutations dans tous les gènes connus associés à la DBA , le diagnostic de DBA est un diagnostic clinique et, à ce titre, le consentement et l'inscription ne nécessite pas les résultats de ces tests génétiques en l'absence de toute caractéristique suggérant un diagnostic alternatif (par exemple, anémie de Fanconi, dyskératose congénitale, etc.).

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Une personne qui répond à l'un des critères suivants sera exclue de la participation à cette étude :

1. Traitement par androgènes (danazol ou oxymétholone) ou corticostéroïdes moins de 4 semaines avant l'instauration de la bitopertine.

   - Le remplacement de stéroïdes à dose physiologique stable pour l'insuffisance surrénalienne ou d'autres conditions similaires n'est pas un critère d'exclusion.

2. Hypersensibilité à la bitopertine ou à ses composants
3. Patient Health Questionnaire-8 (PHQ-8) score supérieur ou égal à 10 ou risque suicidaire imminent identifié par l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) tel que défini comme une idée suicidaire avec intention (grade 4 ou 5) dans le l'année dernière ou tout comportement suicidaire au cours des cinq dernières années
4. État moribond ou maladie hépatique, rénale, cardiaque, neurologique, pulmonaire, infectieuse ou métabolique concomitante d'une gravité telle qu'elle empêcherait le patient de tolérer la thérapie du protocole
5. Espérance de vie inférieure à 3 mois quelle qu'en soit la cause

6. Antécédents ou diagnostic actuel de maladie cardiaque indiquant un risque important pour la sécurité des patients participant à l'étude, comme une maladie cardiaque non contrôlée ou importante, y compris l'un des éléments suivants :

   • Infarctus du myocarde récent (au cours des 6 derniers mois),
   • Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée,
   • Angor instable (au cours des 6 derniers mois),
   • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (symptomatiques) (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue et bloc AV du deuxième ou du troisième degré cliniquement significatif sans stimulateur cardiaque).
   • Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique, syndrome du QT long congénital ou facteurs de risque supplémentaires d'anomalie de la repolarisation cardiaque, tels que déterminés par l'investigateur
   • Fonction cardiaque altérée telle que QTc corrigé > 450 msec en utilisant la correction de Fridericia sur l'ECG de dépistage, autre maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple, hypertension non contrôlée, antécédent d'hypertension labile), antécédent d'anomalies structurelles connues (par ex. cardiomyopathie).

7. Infections actives ou non contrôlées connues ne répondant pas adéquatement à un traitement approprié.

   • Notez que l'infection par le VIH n'est pas exclusive de la participation à l'essai si l'infection est efficacement contrôlée avec des médicaments qui ne sont pas connus pour interférer avec le métabolisme de la bitopertine ou être métabolisée par des voies connues pour être altérées par la bitopertine. La charge virale de l'ARN du VIH doit être indétectable au moment de l'inscription et le nombre de cellules CD4 doit être >= 200/microL. Les patients doivent rester sous traitement antirétroviral tout au long de leur participation à l'étude et doivent être surveillés périodiquement pour la suppression de la charge virale et du nombre de cellules CD4.
   • Si les interactions médicamenteuses entre les antirétroviraux (par ex. VIH), des antiviraux (par exemple, l'hépatite) ou des médicaments antifongiques et la bitopertine sont suspectés (tels que le lopinavir, le ritonavir ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4), ceux-ci doivent être traités par un pharmacien clinicien ou un pharmacologue qualifié, et toute modification du traitement antirétroviral doit être être approuvé en consultation avec un spécialiste des maladies infectieuses et/ou du VIH avant l'inscription.
8. Preuve de SMD ou de LAM selon les critères de l'OMS, ou de toute tumeur maligne active ou probabilité de récidive de tumeurs malignes dans les 12 mois
9. - Patients ayant reçu un traitement chimiothérapeutique ou d'autres médicaments antinéoplasiques spécifiques ou une radiothérapie dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude
10. Sujets de sexe féminin qui allaitent ou qui sont enceintes (test de grossesse sérique ou urinaire positif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG)) lors de la visite de dépistage/de référence

11. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, n'utilisant pas de méthodes de contraception très efficaces pendant l'administration et pendant 30 jours après la dernière dose de bitopertin. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    • Abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (p. ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
    • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente.
    • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec

    <1%), par exemple anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique.

    • En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.

      -Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu plus de 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié adapté à l'âge (par exemple, généralement 40-59 ans), des antécédents de symptômes vasomoteurs (par exemple, chaleur bouffées vasomotrices) en l'absence d'autre justification médicale ou avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones qu'elle doit être considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

    • Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le traitement à l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit être utilisé également par les hommes vasectomisés ainsi que pendant les rapports sexuels avec un partenaire masculin afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
12. Abus actif d'alcool/drogue.
13. Incapable de comprendre la nature expérimentale de l'étude ou de donner un consentement éclairé et n'a pas de représentant légalement autorisé ou de substitut pouvant fournir un consentement éclairé.
14. Incapable de prendre le médicament à l'étude par voie orale.
15. Participation simultanée à une étude expérimentale dans les 30 jours précédant l'inscription ou dans les 5 demi-vies du médicament à l'étude, selon la plus longue. Remarque : l'inscription parallèle dans un registre des maladies est autorisée.